La pêche des éponges serait pratiquée par les grecs depuis plus de trois millénaires, comme semble en attester certains passage des œuvres d'Homère remontant au IXe siècle av. J.-C.. Cette pêche représente l'économie majeure de l'île de Kalymnos, qui devient le premier centre de production de l'ensemble de la mer Égée au XIXe siècle sous l'administration ottomane. L'exploitation des éponges était la propriété de grandes familles qui possédaient le monopole du commerce. De nos jours, cette activité demeure, les pêcheurs allant récolter les éponges jusqu'au large des côtes de la Tunisie, l'animal se faisant de plus en plus rare. Le traitement se réalise ensuite toujours sur l'île. L'île compte deux musées de l'éponge, l'un situé à Pothia et l'autre à Vlychadia à l'est de l'île.
L'autre activité de l'île est celle des cultures maraîchères (la surface cultivable de Kalymnos ne représentant que 18% de la surface totale), principalement dans la vallée de Vathi, fameuse pour ses cultures de citrons et d'agrumes. L'apiculture est également une ressource traditionnelle de l'île, principalement avec la production de miel de thym. Depuis quelques années se développe une activité de pisciculture près de Vathi et dans le nord de l'île près d'Emporio.
Ces dernières années le développement du tourisme est devenu une ressource essentielle de Kalymnos durant la période estivale, notamment depuis l'ouverture du petit aéroport reliant l'île à la capitale grecque, sans passer par Kos et le ferry. Au-delà du traditionnel modèle hélio-balnéaire, la création de deux petits festivals internationaux l'un d'escalade, l'autre de plongée sous-marine, ont également participé de façon majeure au développement de ce secteur et à la renommée de l'île à l'étranger jusqu'à représenter plus d'un tiers de la fréquentation touristique de l'île.
Kalymnos est avec Patmos l'une des îles les plus religieuses de l'Égée. Comme dans de nombreuses îles, on peut trouver quantité de monastères orthodoxes (nouveaux et anciens calendaristes) tels que Agios Panteleimon, Agios Savvas, le monastère Agia Katerina...
La coutume locale est parfois l'explosion de dynamite (jeux) à l'arrivée des bateaux, cela peut effrayer mais c'est bon enfant. En revanche, cette tradition est particulièrement présente dans toute l'île au moment des fêtes de Pâques ou lors d'évènements importants.