Néphroangiosclérose - Définition

Physiopathologie

Plus de la moitié des patients atteints d’insuffisance rénale chronique ont une hypertension artérielle. Aussi, alors même que seul un pourcentage réduit des sujets hypertendus développe une maladie rénale chronique, l’HTA est considérée comme étant l’une des deux premières causes d’insuffisance rénale chronique terminale.

Plusieurs études rétrospectives ont montré que les lésions de sclérose vasculaire caractéristiques de la NAS n’étaient corrélées ni au degré d’HTA, ni à l’intensité de la glomérulosclérose globale. Cette dernière est pourtant considérée comme étant la conséquence de l’ischémie glomérulaire chronique, généralement secondaire à une réduction de calibre du réseau artériel d’amont. Ces données remettent en cause la relation linéaire supposée entre HTA, sclérose vasculaire et glomérulosclérose, sous-entendue dans l’appellation classique hypertensive nephrosclerosis. Ainsi, malgré l’existence de liens épidémiologiques et physiopathologiques manifestes entre HTA et insuffisance rénale, notre compréhension de la pathologie rénale chronique liée à l’HTA reste particulièrement débattue.

Une vision physiopathologique simple conduirait à penser que les conséquences directes de l’HTA sur un lit vasculaire donné sont proportionnelles au degré d’exposition des vaisseaux à l’élévation de la pression hydrostatique. Les déterminants de l’atteinte vasculaire rénale au cours de l’HTA pourraient ainsi être schématiquement subdivisés en trois catégories : (1) la pression hydrostatique résultant de l’hypertension artérielle systémique, (2) le degré de transmission de cette pression aux artères, artérioles et capillaires rénaux et (3) la susceptibilité propre des vaisseaux et du parenchyme rénal à répondre au barotraumatisme chronique et à ses conséquences indirectes.

Rôle de la pression et de la dysfontion endothéliale

Le caractère pulsatile de la pression artérielle et le flux sanguin sont à l’origine de stimuli hémodynamiques qui exercent une influence mécanique permanente sur le vaisseau. De façon schématique, on considère que les cellules musculaires lisses vasculaires sont principalement soumises à des forces de tension pariétale alors que le revêtement endothélial est plus directement influencé par des contraintes de cisaillement liées au flux, ou shear stress. Si ces stimuli physiologiques sont nécessaires à la survie ainsi qu’à la détermination du caractère artériel ou veineux d’un vaisseau, leur altération, en particulier au cours de l’HTA, peut être responsable de modifications importantes des cellules et de la matrice extracellulaire vasculaires.

Les CML vasculaires disposent d’un cytosquelette complexe et de nombreux récepteurs permettant d’intégrer ces stimuli et de les traduire en signaux intracellulaires. Cette mécanotransduction conduit à une régulation étroite de l’expression génomique et de la fonction de la cellule (prolifération, apoptose, migration, remodelage). Certains gènes dont l’expression est accrue en cas d’augmentation du stimulus mécanique jouent un rôle important dans la physiopathologie de l’inflammation et de la fibrose rénales. Parmi ceux-ci on retrouve en particulier des facteurs de croissance (Fibroblast Growth Factor, Platelet Derived Growth Factor, Vascular Endothelial Growth Factor) ainsi que des constituants de la matrice extracellulaire (fibronectine, chaînes constitutives des molécules de collagène de type I).

Par opposition aux CML, enchevêtrées dans la matrice du mur vasculaire, les cellules endothéliales sont disposées en monocouche et sont directement exposées aux forces de cisaillement créées par le flux. L’endothélium intègre à la fois des stimuli mécaniques comme le sher stress et des stimuli hormonaux, en particulier les peptides vasoactifs. En réponse il ajuste la production de médiateurs régulant le tonus vasomoteur, l’inflammation et l’homéostasie. Parmi les substances vasodilatatrices produites par l’endothélium on retrouve le monoxyde d’azote (NO), la prostacycline, le peptide natriurétique de type C et différents facteurs hyperpolarisants dérivés de l’endothélium. L’endothéline-1 (ET-1), l’angiotensine II (Ang II), le thromboxane A2 et les dérivés réactifs de l’oxygène sont les principaux médiateurs de la vasoconstriction endothélium dépendante. Par ses contacts étroits avec les principaux acteurs cellulaires et peptidiques de l’inflammation, l’endothélium joue également un rôle stratégique dans la régulation d’un processus inflammatoire, local ou systémique.

Au cours de l’évolution de la NAS, l’accumulation de matériel hyalin et de constituants de la matrice extracellulaire au niveau de l’intima est considérée par certains auteurs comme l’expression morphologique d’une altération fonctionnelle de la barrière endothéliale. Dans cette conception, la lésion endothéliale est supposée être la première étape conduisant au rétrécissement du calibre vasculaire. Le modèle animal d’inhibition pharmacologique du NO par le L-NAME reproduit une dysfonction endothéliale (DE) systémique. Les rats ainsi traités développent des lésions vasculaires sévères voisines de celles de la NAS humaine, suggérant que la DE puisse être un acteur majeur de la genèse des anomalies morphologiques constatées. Chez l’homme, plusieurs études ont démontré l’existence d’une DE chez les patients hypertendus. Cette DE était indépendante du niveau de pression artérielle, du poids, du tabagisme et de la présence d’une dyslipidémie, facteurs fréquemment associés chez les patients hypertendus et pouvant être, à eux seuls, responsables d’une DE.

Il n’existe actuellement pas de modèle expérimental reproduisant fidèlement le processus pathologique de la NAS. De plus, les études des régulations liées à la mécanotransduction au niveau des CML vasculaires sont de réalisation et d’interprétation difficiles, particulièrement à cause des interactions physiologiques complexes qu’entretiennent les CML avec leur environnement cellulaire et matriciel in vivo. Par ailleurs, la cinétique d’apparition et les conséquences vasculaires progressives de la DE devraient être analysées à l’échelle locale, pour pouvoir tester l’hypothèse de leur rôle dans l’apparition des lésions de NAS et leur lien de causalité éventuel avec l’HTA au cours de la maladie. Or, l’étude de le DE au niveau de la microvascularisation rénale ne peut être réalisée de façon précise par les techniques actuelles.

Les données les plus précises dont nous disposons en 2008 proviennent ainsi essentiellement de modèles in vitro ou ex vivo et méritent d’être interprétées avec prudence. L’ensemble de ces éléments suggère toutefois que les modifications hémodynamiques induites par l’HTA au niveau des artères responsables de l’autorégulation du flux sanguin rénal puissent être, en partie, des acteurs de l’initiation et de l’aggravation des modifications structurales constatées dans la NAS.

Rôle de l'autorégulation du flux sanguin rénal

La plupart des lits vasculaires de l’organisme ont la faculté de stabiliser leur flux sanguin lorsque la pression artérielle (PA) systémique varie dans des limites physiologiques. Ce processus est dénommé autorégulation car l’ensemble des étapes impliquées (détection, transduction du signal, mécanismes effecteurs) s’opère dans l’organe concerné. L’effet mécanique d’une élévation de la pression hydrostatique sur la microcirculation et le parenchyme est ainsi, dans des conditions habituelles, contrôlé.

Le rein possède une capacité d’autorégulation très importante, de sorte que le flux sanguin rénal (FSR) reste indépendant de la PA systémique pour une large échelle de variation de cette dernière. Cette autorégulation a lieu dans la microcirculation pré glomérulaire et met en jeu deux mécanismes principaux, une réponse myogénique pression dépendante et une réaction plus lente de rétrocontrôle du flux sanguin en fonction de la composition du fluide tubulaire distal (Tubulo Glomerular Feedback, TGF). En l’absence d’autorégulation, une pression de perfusion basse entraînerait une ischémie d’aval. Inversement, une pression de perfusion élevée conduirait au développement de lésions de glomérulosclérose segmentaire par la transmission directe de l’hypertension artérielle systémique.

Les études expérimentales sur l’altération de l’autorégulation du FSR sont nombreuses, conduites la plupart du temps sur des modèles animaux qui reproduisent une HTA systémique. Plusieurs espèces de rongeurs présentent une altération spontanée de l’autorégulation rénale, en particulier les rats « Fawn-hooded », « Brown Norway » et « Dahl ». Dans toutes ces espèces, sous l’effet de stimuli adaptés, on constate de façon inhabituelle l’apparition prédominante de lésions glomérulaires de HSF post hyperfiltration, puis secondairement d’une altération globale du parenchyme rénal. L’inhibition pharmacologique partielle de la capacité d’autorégulation rénale par la nifédipine, expérimentée dans un modèle de réduction néphronique, conduit de façon analogue à une accélération des lésions de type HSF.

Chez l’homme, une altération de l’autorégulation du FSR a également été démontrée chez des patients atteints de néphropathie diabétique puis non diabétique et chez des sujets hypertendus d’origine afro-américaine. Morphologiquement, cette perte de la capacité d’autorégulation du FSR s’accompagne d’une dilatation des artérioles afférentes. En analysant l’histologie rénale de 22 patients hypertendus et de patients contrôles, Hill et al ont montré qu’il existait, de façon prédominante chez les patients hypertendus, une excellente corrélation entre l’augmentation de diamètre de l’artériole afférente et la présence de lésions d’hypertrophie ou de HSF secondaire sur le glomérule d’aval.

La question suivante est celle de l’imputabilité de la perte de l’autorégulation du FSR dans la progression de l’insuffisance rénale liée à la NAS. Dans deux études distinctes, Hill et al et Marcantoni et al ont analysé l’aspect morphologique des glomérules de patients hypertendus 56,69. Dans l’étude de Hill et al, les trois quarts des glomérules viables étaient du type HSF, alors que seuls 11,2% présentaient un aspect ischémique, suggérant que la perte d’autorégulation et l’hyperfiltration jouent un rôle important dans la pathologie rénale de ces patients. Une analyse les lésions de glomérulosclérose a également été pratiquée, pour distinguer les glomérules devenus scléreux par un mécanisme supposé ischémique (glomérules scléreux présentant une rétraction du flocculus, entouré d’un matériel collagène PAS positif occupant la chambre urinaire, 42,2%) des lésions vraisemblablement secondaires à l’hyperfiltration (glomérulosclérose globale homogène avec solidification associée du flocculus, 58,8%). Pour les auteurs, la comparaison de la proportion de glomérules ischémiques viables (11,2%) avec le pourcentage de glomérules scléreux post ischémiques (42,2%) suggère que les glomérules ischémiques ont une durée de vie courte, relativement aux glomérules hypertrophiques 56. On pourrait également discuter que les lésions glomérulaires ischémiques apparaissent plus tôt dans l’histoire de la pathologie et conduisent ainsi à une perte plus précoce des glomérules concernés. Parallèlement, Marcantoni et al ont retrouvé un pourcentage similaire de glomérules scléreux post hypertrophiques dans l’analyse d’une population noire américaine, alors que dans leur étude les glomérules scléreux post ischémiques étaient prédominants chez les sujets blancs.

Les données issues de ces observations conduisent à penser que la perte de l’autorégulation du FSR contribue effectivement à la progression des lésions rénales de la NAS, mais que cette contribution n’est que partielle et dépend en particulier du patrimoine génétique sous-jacent.

Rôle de mécanismes prothrombotiques

En analysant une cohorte de 41 patients présentant des lésions histologiques de NAS, Meyrier et al ont montré que la sclérose vasculaire n’était pas corrélée au degré de pression artérielle ni à l’ancienneté de l’HTA. De même, il n’existait pas de corrélation entre les lésions de NAS et la masse ventriculaire gauche ou l’aspect des artères au fond d’œil, qui sont les traductions classiques d’une HTA ancienne sur deux organes cibles. Ce travail confirme que des lésions de NAS sont présentes chez des patients non hypertendus. Il suggère que la NAS peut être une pathologie primitive précédant l’apparition de l’HTA et qu’il existe des facteurs environnementaux et/ou génétiques contribuant à la genèse de ces lésions vasculaires.

Dans une étude récente, Goforth et al ont testé l’hypothèse du rôle pathogène d’une thrombophilie héréditaire dans la genèse de la sclérose vasculaire. Ils ont étudié les biopsies rénales de sujets atteints de NAS, après avoir exclu les patients qui présentaient une glomérulonéphrite à dépôts immuns. Les biopsies ont été classées en cinq groupes : (1) diabète, (2) HTA, (3) diabète et HTA, (4) tabagisme, (5) sclérose vasculaire d’étiologie indéterminée. Un prélèvement d’ADN était analysé à partir du fragment biopsique congelé à la recherche de mutations dans les gènes codant pour le facteur V (mutation facteur V Leiden) ou la prothrombine (mutation G20210A) et d’homozygoties dans le gène de la méthylène tetrahydrofolate réductase, polymorphisme responsable d’une hyperhomocystéinémie (MTHFR C677T). Au total, 10 anomalies ont été mises en évidence parmi les 17 patients du groupe « sclérose vasculaire d’étiologie indéterminée » (2 mutations facteur V Leiden, 3 mutations G20210A, 5 homozygoties MTHFR C677T ; p<0,0005 par rapport aux autres groupes).

Les conclusions de cette observation sont renforcées par les résultats d’une étude réalisée par Koupepidou et al chez 30 patients ayant un diagnostic clinique de NAS. Ces auteurs rapportent une prévalence accrue des polymorphismes MTHFR C677T et MTHFR C677T/A1298C chez les patients atteints de NAS par rapport à un groupe de patients contrôles. Bien que le diagnostic de NAS n’ait été affirmé histologiquement que chez 6 patients et que l’indépendance des résultats vis-à-vis de la pression artérielle ne soit pas précisée, ces données suggèrent également que des facteurs génétiques régulant l’état prothrombotique puissent contribuer au développement des lésions de NAS.

Rôle de l'hyperuricémie et du syndrome métabolique

Il est établi que l’HTA est plus fréquente chez des sujets obèses, présentant un syndrome métabolique et/ou une hyperuricémie 92. Le rôle physiopathologique de ces facteurs métaboliques dans la genèse de l’HTA et des lésions de NAS est actuellement l’objet d’un intérêt clinique grandissant. Après la découverte du rôle de l’acide urique dans l’arthrite microcristalline goutteuse au début du XIXème siècle, il a été proposé que l’hyperuricémie participe à la pathogenèse de nombreuses maladies cardiovasculaires dont l’HTA et l’artériolosclérose. En effet, l’histoire naturelle des patients atteints de goutte montrait alors que 25 à 50% d’entre eux étaient hypertendus et 75% obèses, alors que 90% développaient une cardiopathie et 25% une maladie rénale.

Au cours des dernières années, plusieurs équipes ont observé que des rongeurs soumis expérimentalement à une hyperuricémie développent une HTA et des lésions des artérioles pré glomérulaires qui s’accompagnent d’une réduction du flux sanguin rénal. Dans un travail de Sanchez-Lozada et al chez le rat « Sprague-Dawley », des modifications morphologiques et hémodynamiques de la microcirculation rénale secondaires à l’hyperuricémie étaient prévenues par l’allopurinol 94. Les auteurs proposent que la maladie vasculaire provoquée par l’hyperuricémie se déroule en deux phases. Dans la première phase, le rôle d’une réduction du NO et d’une activation du Système Rénine Angiotensine Aldostérone (SRAA) seraient prédominants. Secondairement, l’acide urique serait l’acteur principal de la pérennisation de l’atteinte artériolaire, par une stimulation de la prolifération des CML. L’ensemble des altérations morphologiques vasculaires induites apparaissent indépendamment du niveau de pression artérielle, soulignant le rôle initiateur possible de l’acide urique dans la physiopathologie de ces lésions, voisines de celles observées chez l’homme au cours de la NAS.

Les interactions entre l’acide urique et les paramètres du syndrome métabolique sont complexes. Ainsi, une diminution pharmacologique de l’uricémie entraîne une réduction de l’hyperinsulinisme, de l’hypertriglycéridémie et de la prise de poids de rats présentant un syndrome métabolique expérimental 93. Kincaid-Smith et al ont récemment observé qu’une glomérulosclérose segmentaire était présente chez des patients obèses, indépendamment de la pression artérielle et des lésions vasculaires. Ils concluent leur travail en émettant l’hypothèse que l’obésité et l’insulinorésistance jouent un rôle important dans la physiopathologie de l’insuffisance rénale chronique rapportée à l’HTA 95. Des études cliniques plus larges permettront vraisemblablement de mieux appréhender la contribution du syndrome métabolique et de l’hyperuricémie dans la genèse des lésions vasculaires et glomérulaires de la NAS.

Rôle d'une prédisposition héréditaire la NAS

Il serait simpliste et probablement faux de séparer les facteurs précédemment évoqués de la liste des déterminants héréditaires de la NAS. De nombreuses autres pistes concernant des gènes potentiellement impliqués dans la genèse de la NAS sont explorées et mériteraient d’être évoquées, mais dépassent le cadre de ce travail.

La constatation de NAS de sévérité et de caractéristiques morphologiques variables entre deux populations américaines d’origine ethnique différente souligne l’importance du patrimoine génétique dans l’expression de cette maladie. Il existe ainsi des différences importantes entre la NAS du caucasien et celle du sujet noir américain, plus fréquente et dans laquelle le rôle pathogène de la pression artérielle est mieux établi. Cette distinction est très probablement multifactorielle. La littérature fait état de nombreux gènes candidats, dont les implications dans la physiologie vasculaire, la genèse de l’HTA, l’inflammation rénale ou encore la production de matrice extracellulaire incitent à penser qu’ils puissent être l’objet de polymorphismes conférant une prédisposition au développement des lésions de NAS.

Ainsi, des corrélations entre des polymorphismes spécifiques de l’angioconvertase, l’angiotensinogène et le récepteur de type 1 de l’angiotensine II ont été établis avec plusieurs pathologies cardio-vasculaires, dont l’HTA. Les mutations du gène codant pour l’angiotensinogène sont plus fréquentes dans la population hypertendue américaine d’origine africaine, comparée aux sujets caucasiens. La présence de l’allèle D du gène de l’angioconvertase, associée à une activité accrue du SRAA, est également corrélée au diagnostic histologique de NAS dans une étude réalisée chez des sujets caucasiens. Chez des patients hypertendus ayant un diagnostic clinique de NAS avec insuffisance rénale chronique, on retrouve de même une prévalence plus élevée du génotype DD comparé au génotype II, par rapport au sujets contrôles dont la NAS ne s’accompagnait pas d’insuffisance rénale.

Le SRAA, de par ses implications majeures dans la physiopathologie de l’HTA systémique et la régulation locale du tonus vasomoteur rénal, de l’inflammation et de la production de cytokines profibrosantes, constitue une cible de choix pour la réalisation de ces études de cohorte. Il existe de nombreux autres gènes pour lesquels on peut émettre l’hypothèse un rôle dans la prédisposition héréditaire à la NAS. Parmi ceux-ci, on trouve en particulier des régulateurs de la fonction des cellules endothéliales et musculaires lisses (endothelial NO synthase eNOS, asymmetric dimethylarginine ADMA, ET-1), des médiateurs du stress oxydant et de la réponse à l’hypoxie (NADPH oxydase, hypoxia inducible factor HIF-1a), des gènes clés de la réponse inflammatoire tissulaire (monocyte chemoattractant protein MCP-1, interleukine IL-6, tumor necrosis factor TNF-a) ou de la genèse de la fibrose vasculaire et parenchymateuse rénale (transforming growth factor TGF-b, platelet derived growth factor PDGF-B, plasminogen activator inhibitor PAI-1). Les prochaines années permettront probablement d’éclaircir certaines de ces pistes et d’ouvrir de nouvelles voies de recherche pour préciser notre compréhension encore parcellaire des mécanismes conduisant aux lésions de la NAS.