Quinolone - Définition

Perspectives d’avenir

Les des-F(6)-quinolones

Les fluoroquinolones anti-cancéreuses

Un certain nombre d'études des années 2000 ont montré que les fluoroquinolones n'agissaient pas seulement sur les cellules procaryotes (comme les bactéries) mais également sur les cellules eucaryotes (comme celles des humains). L'administration concomitante de ciprofloxacine et d'étoposide a montré une compétition entre ces deux molécules qui appartiennent à la famille des inhibiteurs de topoisomérase II. Un effet anti-tumoral notable a été démontré sur des cellules humaines in vitro pour la ciprofloxacine, qui induit comme l'étoposide l'apoptose cellulaire des cellules cancéreuses en scindant l'ADN. L'activité anti-cancéreuse de la ciprofloxacine a été établie à un douzième de celle de l'étoposide, mais la toxicité pour l'ADN des cellules humaines serait en revanche nettement supérieure pour la ciprofloxacine. Réciproquement, des études ont montré dès 1985 que l'étoposide possédait une activité anti-bactérienne.

De nouvelles fluoroquinolones sont actuellement mises au point et constituent une piste de recherche contre le cancer. L'une d'entre elles a montré en laboratoire une activité anti-cancéreuse 50 fois supérieure à celle de l'étoposide.

Litiges et procès

Pfizer et l'affaire du Trovan

Cette affaire, ébruitée dès 2000, aurait inspiré le roman "La constance du jardinier" à John le Carré ainsi que le film qui a été tiré du livre.

Le 7 mai 2006, le Washington Post fait état d'un rapport des autorités nigérianes mettant en cause le leader pharmaceutique mondial Pfizer qui aurait pratiqué un essai illégal de la trovafloxacine (Trovan®) en 1996 sur près de 200 enfants et nourrissons à l'occasion d'une épidémie de méningite, provoquant des décès et de lourds handicaps liés en particulier à de l'arthrite. Pfizer affirmera avoir obtenu l'accord oral des familles des enfants.

Pfizer, engagé dans une longue bataille judiciaire sur cette affaire, a finalement le 30 juillet 2009 accepté de verser aux autorités nigérianes la somme de 75 millions de dollars en échange de l’arrêt des poursuites.

Le médicament concerné, une fluoroquinolone possédant 3 atomes de fluor, a été mis sur le marché en 1998 en Europe avant d'être interdit en raison de graves effets hépatiques. Il n’a jamais été autorisé en France.

Pfizer a commercialisé en France le Logiflox® (loméfloxacine), une autre fluoroquinolone qui serait responsable d'effets graves chez certaines personnes. Il a revendu ce médicament fin 2005 au laboratoire Biocodex.

Le FDA et l’affaire des « encadrés noirs »

La littérature médicale rapporte pour la première fois en 1972 des effets indésirables musculo-squelettiques attribués à l’acide nalidixique, ancêtre des quinolones. Onze ans plus tard, des cas de maladies rhumatismales sont signalés suite à l’usage de la norfloxacine, une fluoroquinolone. En réponse à une lettre publiée à ce sujet en 1995 dans le New England Journal of Medicine, des officiels du FDA américain (Food and Drug Administration) se déclarent prêts à « mettre à jour la notice de toutes les fluoroquinolones commercialisées, afin d’y inclure un avertissement concernant le risque de rupture tendineuse ».

En août 1996, constatant que FDA n’a pas tenu son engagement, Public Citizen (une association de défense des consommateurs créée par Ralph Nader) dépose une pétition pour obliger le FDA à agir. Deux mois plus tard le FDA, faisant droit à cette pétition, publie une alerte dans son bulletin médical et ordonne que les notices des fluoroquinolones soient modifiées, afin d’inclure une information sur le risque tendineux.

Neuf ans plus tard, en 2005, la Procureure Générale de l’Illinois dépose une seconde pétition auprès du FDA. Elle va plus loin cette fois-ci et demande une mise en garde renforcée concernant le risque de rupture tendineuse, qui se traduise par un avertissement encadré de noir sur la notice des fluoroquinolones (Black Box Warning) ainsi que par l’envoi de lettres d’information aux prescripteurs. Le FDA répond qu’il n’a pas encore pris de décision en ce sens. L’encadré noir représente le plus haut niveau de mise en garde dont le FDA dispose.

En 2006, Public Citizen, soutenu par la Procureure Générale de l’Illinois, vient appuyer la demande d’encadré noir par une troisième pétition.

Le FDA n’ayant répondu ni à la seconde ni à la troisième pétition, alors que la loi l’y obligeait, Public Citizen engage un procès en janvier 2008 pour le forcer à réagir. Le 7 juillet 2008 , la justice donne raison à Public Citizen. Le FDA demande alors aux fabricants de fluoroquinolones systémiques d’apposer un encadré noir sur leurs notices et également d’élaborer un guide thérapeutique destiné à sensibiliser les patients au risque de rupture des tendons. Les autorités sanitaires canadiennes ont adopté les mêmes mesures d'avertissement le 10 juillet 2008.

La France n’a pas pour l’instant mis en place un tel niveau d'alerte, les tendinites sont simplement mentionnées dans les sections « mises en garde » des notices. Cela crée une importante incohérence entre les avertissements données aux consommateurs européens et ceux dont bénéficient les consommateurs nord-américains. Les données de pharmacovigilance disponibles indiquent pourtant un risque accru de tendinopathies pour le consommateur français, qui pourrait être lié à l'utilisation plus grande en France de produits glucocorticoïdes amplifiant les effets indésirables tendineux des fluoroquinolones. Cette différence sur les notices des fluoroquinolones a connu un précédent notable et toujours d'actualité: bien que les risques d'atteintes séquellaires du système nerveux périphérique soient obligatoires depuis 2004 dans les notices américaines, ils sont absents des notices françaises.

L’affaire des postiers américains

Un recours collectif (class action) a été déposé contre Bayer AG par des employés du bureau de poste de Brentwood (à Washington), d’autres bureaux de poste, du Capitole et de la société American Media (en Floride). Ces employés, qui ont pris de la ciprofloxacine à titre prophylactique lors des attaques à l’anthrax en 2001, se plaignent d’effets secondaires durablement invalidants tels que des ruptures de tendons, des lésions articulaires, des lésions du système nerveux central et périphérique ainsi que des problèmes cardiaques et gastro-intestinaux.

Les plaignants, défendus par le cabinet d’avocats Sheller, Ludwig & Badey, déclarent qu’ils n’ont pas été prévenus des effets indésirables potentiellement graves auxquels ils ont été exposés. Ils n’ont pas non plus été informés de l’existence de médicaments de substitution aussi efficaces et plus sûrs que la ciprofloxacine. Ils réclament par conséquent des dommages et intérêts en compensation du préjudice qu’ils ont subi. Toutefois leur recours échoue en 2004 et ils abandonnent les poursuites.

Un nouveau recours collectif concernant la ciprofloxacine a été déposé en 2008 dans l’État du New Jersey par un second groupe de postiers. Son résultat n’est pas encore connu. La doxycycline (qui n’est pas une fluoroquinolone) a été utilisée en parallèle de la ciprofloxacine lors de la crise de l’anthrax. Elle n’a fait l’objet d’aucun recours collectif.