Quinolone - Définition

Introduction

Les quinolones et fluoroquinolones forment une large classe d'antibactériens de synthèse qui comprennent les dérivés de l'acide nalidixique découvert en 1962 et utilisé chez l'homme dès l'année suivante. Cette famille d'antibactériens a fait l'objet de recherches très importantes aboutissant au dépôt de plus de 10000 brevets. L'ajout de l'atome de fluor dans les années 1970 a permis d'augmenter fortement la pénétration des molécules quinolones dans les cellules (jusqu'à 200 fois plus) : ce fut la naissance des fluoroquinolones, puissants antibiotiques capables de lutter contre une grande variété de germes chez l'homme et l'animal.

L'apparition sur le marché dans les années 1980 de la norfloxacine, ofloxacine, ciprofloxacine, péfloxacine et loméfloxacine ont permis aux fluoroquinolones de devenir des antibiotiques de référence pour de nombreuses infections, comme les pyélonéphrites aiguës ou les prostatites. Un rapport remis en septembre 2007 par l'INAMI, organisme belge de sécurité sociale, montre que la principale indication de prescription des fluoroquinolones concerne les infections (ou risque d'infection) des voies aériennes.

Usage et évolution des molécules

Près de la moitié des quinolones mises sur le marché se sont vu retirer ou restreindre leur licence d'utilisation, mais vers 1998, les ventes de fluoroquinolones augmentent et vont même exploser à partir de 2001, avec l'apparition de produits de nouvelle génération.

Fin 2001, la psychose du bioterrorisme après les attentats du 11 septembre pousse nombre de gens à se protéger du bacille du charbon à l'aide de produits à base de ciprofloxacine ou d'ofloxacine, multipliant les ventes quotidiennes de ces antibiotiques par 10. C'est ce que certains ont appelé l'heure de gloire des fluoroquinolones.

En mars 2006, le Comité Economique des Produits de Santé estimera que les fluoroquinolones sont trop prescrites en France, et exigera des laboratoires fabricants que le temps de visite médicale qui leur est consacré soit réduit de 30% sur 3 ans.

La recherche vise aujourd'hui de nouvelles générations de quinolones à spectre d'action encore élargi, mais avec moins d'effets secondaires. Des applications anti-cancéreuses sont actuellement explorées.

Limitations et risques des fluoroquinolones

Contre-indications

Les fluoroquinolones sont contre-indiquées dans les cas suivants:

• Intolérance à une quelconque des fluoroquinolones.
• En particulier, antécédents de tendinopathie sous fluoroquinolones.
• Enfant ou adolescent en croissance (risque d'atteinte des cartilages).
• Femme enceinte ou allaitante (risques de malformation).
• Athlète en période d’entrainement ou de compétition (risque accru de tendinite et de rupture de tendon).
• Insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale grave.
• Epilepsie : risque de déclenchement des convulsions ou d’abaissement du seuil épileptogène.
• Myasthénie : risque d’affaiblissement des muscles respiratoires mettant en jeu le pronostic vital.
• Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) : risque de réaction hémolytique.

Mises en garde et précautions d'emploi

Les précautions et les mises en garde suivantes sont associées aux fluoroquinolones:

• Les réactions allergiques (y compris le choc anaphylactique) ne sont pas dose dépendantes et peuvent survenir dès la première prise.
• Le patient doit éviter une exposition prolongée au soleil et aux rayonnements ultra-violets pendant la durée du traitement et durant encore trois jours après la fin de celui-ci.
• Chez l'adulte de moins de 30 ans, la survenue d'arthropathies est à surveiller de près.
• Chez l'adulte de plus de 65 ans, le risque de tendinopathie est très nettement majoré.
• L’apparition de signes de tendinite demande un arrêt du traitement, la mise au repos du tendon concerné, et plus spécifiquement des deux tendons d’Achille (y compris si un seul d’entre eux semble atteint) par une contention appropriée ou des talonnettes.
• Le rapport bénéfice-risque doit être plus particulièrement évalué chez les insuffisants rénaux, les diabétiques et les personnes prenant une corticothérapie concomitante même inhalée.
• Quelles que soient les précautions prises, et quel que soit le patient, certains effets indésirables apparus pendant le traitement ou après la fin de celui-ci sont susceptibles de s’établir durablement et même d'évoluer en infirmités permanentes.

Allergies ou hypersensibilités

Les fluoroquinolones peuvent donner lieu aux manifestations allergiques suivantes :

• urticaire, photoallergie
• maladie sérique
• œdème de Quincke (angio-œdème)
• réaction anaphylactique, choc anaphylactique
• syndrome de Stevens-Johnson
• syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)

Le pronostic vital est engagé pour l’œdème de Quincke laryngé, le choc anaphylactique, ainsi que pour les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell, cités ici par ordre de rareté croissante.

Germes opportunistes et infections nosocomiales

La destruction de la flore bactérienne par les fluoroquinolones permet à certaines bactéries opportunistes de coloniser les niches vacantes, essentiellement en milieu hospitalier :

• Candida albicans: responsable de candidose (notamment : mycose vaginale) et récemment de septicémie.
• Staphylococcus aureus (staphylocoque doré): responsable d’infections cutanées suppuratives ainsi que de septicémie chez les patients immunodéprimés.
• Clostridium difficile: responsable de diarrhée nosocomiale et de colite pseudo-membraneuse pouvant évoluer en mégacôlon toxique (risque fatal).

Une étude réalisée en 2001-2002 sur plusieurs CHU françaisa montré que lorsque l'on réduisait l'usage de fluoroquinolones de 85%, le nombre d'infections par des staphylocoques dorés résistant à la méticilline (Staphylococcus aureus méti-R abrégé en SARM) diminuait très significativement. Les résultats extrapolés au niveau national permettent d'affirmer que chaque année, environ 20.000 infections à SARM (sur 140.000 au total) sont directement imputables aux traitements par fluoroquinolones. Ce problème a poussé depuis 2003 les autorités belges à lutter contre la surprescription de fluoroquinolones, accusées également de coûter trop cher au contribuable alors qu'aucune efficacité supérieure aux traitements classiques n'a pu être mise en évidence dans les infections des voies aériennes.

Deux études canadiennes, publiées en 2005 et 2006 respectivement, viennent confirmer l’implication majeure des fluoroquinolones dans les infections par le SARM (MRSA) et par le Clostridium difficile (CDAD). L’étude sur le SARM montre que la prise de fluoroquinolones multiplie le risque d’infection par un facteur 2,5 pour la souche bactérienne concernée, alors que les autres antibiotiques n’influent pas sur le risque. L’étude sur l’infection à Clostridium difficile prouve que les fluoroquinolones multiplient le risque d'infection par 4,3 tandis que les autres antibiotiques (macrolides ou bêta-lactamines) le multiplient seulement par un facteur compris entre 1,5 et 1,9.

Interactions médicamenteuses

Les fluoroquinolones peuvent interagir avec d’autres médicaments, soit par leur affinité avec le cytochrome P450 1A2, soit par d’autres mécanismes.

Les fluoroquinolones, mais surtout la ciprofloxacine, ont la capacité d’inhiber le cytochrome P450 1A2, ce qui a pour effet de ralentir la métabolisation par le foie de certains médicaments. Le taux sérique de ces médicaments, s’ils sont prescrits à leur posologie standard, tend alors à atteindre des niveaux anormalement élevés, ce qui provoque une amplification non souhaitée de leurs effets positifs ou une exacerbation de leurs effets indésirables.

Les interactions suivantes sont liées au moins en partie au cytochrome P450 1A2:

• caféine (présente dans le café) : réactions d’intolérance au café.
• théophylline (présente dans le thé, utilisée comme diurétique, psychoanaleptique et bronchodilatateur) : effets indésirables sur le système nerveux central, comparables à ceux de la théophylline seule surdosée, pouvant aller jusqu’aux convulsions (risque fatal signalé pour la ciprofloxacine).
• warfarine (anticoagulant oral) : déséquilibre INR, risque d’hémorragie.
• ropinirole (agoniste des récepteurs dopaminergiques).
• tizanidine (agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques).

A l’inverse, certains médicaments sont susceptibles de potentialiser les effets indésirables des fluoroquinolones:

• corticoïdes (corticostéroïdes): risque accru de tendinites et de ruptures tendineuses.
• AINS ( anti-inflammatoires non stéroïdiens incluant a priori les coxibs) : risque accru d’effets CNS et de convulsions.

Enfin, les interactions ci-après peuvent également survenir:

• insuline et hypoglycémiants oraux : risque d’hypoglycémie ou hyperglycémie.
• ciclosporine (agent immunosuppresseur utilisé dans le domaine de la transplantation d’organes): certaines études envisagent un risque accru de néphrotoxicité et de rejet de greffes.

Effets indésirables

Effets indésirables immédiats, prolongés et décalés

Cette section traite des effets indésirables des fluoroquinolones, hormis les allergies et les interactions médicamenteuses qui sont décrites séparément. Les effets indésirables se séparent en deux catégories distinctes :

• un petit nombre d’effets à court terme communs à tous les antibiotiques (nausée, diarrhée, vomissement),
• un nombre important d’effets toxiques spécifiques aux fluoroquinolones, souvent des effets de classe, dont l’intensité et la durée sont très variables selon les individus.

Les effets toxiques dans leurs manifestations aiguës et/ou durables peuvent provoquer de graves invalidités provisoires ou définitives.

L’incidence des effets indésirables des fluoroquinolones, comprise entre 5% et 16%, est comparable à celle des autres antibiotiques de puissance équivalente. Les effets les plus fréquents sont les nausées, la diarrhée et les vomissements. Le plus souvent ils sont bénins et ils disparaissent spontanément à la fin du traitement. L’étude à court terme menée par le CDC (Centers for Disease Control And Prevention)sur 10.000 personnes soumises à un traitement prophylactique contre l’anthrax montre une grande similitude des effets indésirables les plus communs de la ciprofloxacine (une fluoroquinolone) et de la doxycycline (une tétracycline). Cependant une petite partie de ces personnes ont par la suite, et avec la ciprofloxacine seulement, développé des effets indésirables à long terme suffisamment graves pour leur faire entamer des actions judiciaires groupées (voir : les postiers américains). En résumé, les effets indésirables des fluoroquinolones, analogues en pourcentage à ceux des autres antibiotiques, se distinguent cependant par l’existence d’une toxicité spécifique, aux conséquences potentiellement graves, touchant une minorité de patients, mais suffisante pour modifier le ratio bénéfice risque.

La dynamique des effets toxiques des fluoroquinolonesest largement méconnue du public et des prescripteurs. Les trois schémas suivants sont possibles, ils sont cités par ordre de fréquence décroissante :

• effet immédiat : apparaît pendant le traitement, disparaît dès la fin de celui-ci,
• effet durable : apparaît pendant le traitement, persiste après le fin de celui-ci parfois pendant une longue période de temps (plusieurs mois ou plusieurs années),
• effet décalé : identique à l’effet durable mais apparaît après la fin du traitement, parfois longtemps après (plusieurs mois ou plusieurs années).

Les effets décalés sont difficile à diagnostiquer car en général ni le patient ni le médecin ne font le rapprochement entre les symptômes et la prise antérieure d’une fluoroquinolone. La précaution consistant à arrêter le traitement dès l’apparition des effets indésirables ne peut rien contre les effets décalés.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables listés ci-dessous, sauf ceux notés « non homologués », sont documentés dans les notices françaises et américaines des fluoroquinolones:

Effets indésirables des fluoroquinolones (hors allergies et interactions)

Manifestations générales	Fatigue physique et mentale, sensation de mal-être, transpiration excessive, douleurs, courbatures.
Manifestations musculo-squelettiques	Arthralgie (douleurs articulaires), craquements articulaires, raidissement ou gonflement des articulations, raidissement de la nuque, douleurs aux extrémités (mains et pieds), attaque de goutte, arthrite, arthrose, rhizarthrose (aux mains), détérioration des cartilages et des ligaments, tendinite, tendinopathies pouvant aller jusqu'à la rupture tendineuse notamment au tendon d'Achille mais aussi aux épaules, genoux, mains et également à la mâchoire, myalgie (douleurs musculaires), crampes musculaires, fonte musculaire, faiblesse musculaire, myasthénie (fatigabilité excessive des muscles à l’effort), augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) en relation avec les atteintes musculaires, rupture musculaire, rhabdomyolyse (destruction des cellules musculaires).
Manifestations neurologiques (système nerveux central)	Céphalées (maux de tête), étourdissements, sensations ébrieuses, sensation de tête vide, désorientation, vertiges, troubles du sommeil (y compris : insomnie chronique), rêves anormaux, ataxie (en particulier troubles de la marche et de l’équilibre), sensation de décharges électriques, tremblements, convulsions (de type épileptique), grand mal, hypertension intra-crânienne.
Manifestations cognitives (système nerveux central)	Troubles de l’attention, difficultés d’élocution, amnésie parfois associée à une sensation de lavage de cerveau.
Manifestations psychiatriques (système nerveux central)	Anxiété, agitation, hyperactivité psychomotrice, instabilité émotionnelle, dépression, idées et actes suicidaires, dépersonnalisation, délire, confusion mentale, hallucinations (pouvant concerner les cinq sens), réaction psychotique.
Manifestations neurologiques (système nerveux périphérique)	Paresthésie (fourmillements, picotements), hypoesthésie (engourdissements), dysesthésie (douleurs, brûlures), sensation de faiblesse, fasciculations (contractions involontaires et isolées).
Manifestations oculaires	Douleurs oculaires, yeux secs, vision floue, diminution de l’acuité visuelle, chromatopsie (modification de la perception des couleurs), diplopie (double vision), surbrillance des lumières, photophobie, corps flottants, éclairs, perte transitoire de la vision.
Manifestations auditives	Acouphènes, hypoacousie (diminution de l’acuité auditive), perte transitoire de l’audition.
Autres manifestations sensorielles	Goût métallique, modification du goût, perte du gout, modification de l’odorat, perte de l’odorat.
Manifestations cutanées	Photosensibilisation dans le domaine des UVA et des UVB, exacerbation des coups de soleil, prurit (démangeaison), éruption cutanée, perte d’élasticité de la peau, hyperpigmentation (la peau devient plus sombre), veines plus apparentes, cicatrisation de mauvaise qualité, alopécie (chute des cheveux), érythème (rougeur de la peau), dermatite exfoliative, œdème, érythème noueux, érythème polymorphe.
Manifestations cardio-vasculaires	Palpitations, tachycardie, hypotension, hypertension, angine de poitrine (angor pectoris), vasculite (inflammation des parois des vaisseaux sanguins), phlébite ou thrombose veineuse profonde, thrombose cérébrale, arythmie (trouble du rythme cardiaque), allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes, fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire, extrasystoles, syncope, arrêt cardiaque ou infarctus du myocarde.
Manifestations respiratoires	Dyspnée (difficulté à respirer, essoufflement), hoquet (caractérisé par des contractions involontaires du diaphragme), bronchospasme, épistaxis (saignement de nez), œdème pulmonaire, hémoptysie (rejet de sang au cours d’un effort de toux), embolie pulmonaire.
Manifestations digestives	Nausées, vomissements, constipation, diarrhée, gastralgie (douleurs abdominales), dyspepsie (reflux d’acide dans l’œsophage), perte de l’appétit, bouche sèche, muqueuse orale douloureuse, dysphagie (gêne pour avaler), saignements gastro-intestinaux, perforation intestinale, pancréatite, pancréatite aiguë.
Manifestations hépatiques	Augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), augmentation de la bilirubine, augmentation de la gamma glutamyl transférase, augmentation des phosphatases alcalines, altération de la fonction hépatique (dont augmentation des LDH), inhibition du cytochrome P450 1A2 (voir: interactions médicamenteuses), ictère (jaunisse), ictère cholestatique, hépatite, nécrose hépatique, hépatite fulminante, insuffisance hépatique, insuffisance hépatique aiguë.
Manifestations rénales	Altération de la fonction rénale (dont augmentation de la créatinine et de l’urée), cristallurie, néphrite, néphrite interstitielle, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë.
Manifestations uro-génitales	Impuissance sexuelle, hyperuricémie (taux excessif d’acide urique dans le sérum sanguin), hémorragie urétrale, hématurie microscopique ou macroscopique (présence de sang dans les urines), polyurie (urines abondantes), rétention urinaire.
Manifestations hématologiques	Hyperplaquettose ou thrombocytose (excès de plaquettes), thrombocytémie (production excessive de plaquettes par la moelle osseuse), thrombopénie ou thrombocytopénie (manque de plaquettes), purpura ou pétéchie (mini-hémorragies sous la peau dues au déficit en plaquettes), leucopénie (manque de globules blancs), agranulocytose (manque de granulocytes), neutropénie (manque de neutrophiles), éosinophilie (excès d’éosinophiles), anémie hémolytique (destruction excessive de globules rouges), aplasie médullaire (production insuffisante de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes par la moelle osseuse), pancytopénie (nombre insuffisant de globules et de plaquettes).
Manifestations lymphatiques	Lymphadénopathie (atteinte des ganglions lymphatiques).
Troubles de la glycémie	Hyperglycémie, hypoglycémie ou combinés, en particulier chez les patients diabétiques traités par insuline ou hypoglycémiants oraux (voir aussi: interactions médicamenteuses).
Manifestations non homologuées	Déchirure musculaire, infirmité motrice provisoire ou définitive pouvant nécessiter l’usage d’attelles, de béquilles ou d’un fauteuil roulant, perte de poids parfois suivie d’un gain de poids excessif, diminution de la taille (hauteur) de la personne, impression de vieillissement prématuré, veines apparentes, ongles striés verticalement, augmentation des fautes de frappe au clavier (par exemple: inversion des lettres), perte du schéma corporel, changement de la personnalité, yeux secs, difficultés d’accommodation à la distance, à la lumière ou aux contrastes lumineux, problèmes dentaires en relation avec la sécheresse buccale, intolérance à certains médicaments même s’ils ont été utilisés antérieurement avec succès par le patient (par exemple: anesthésiques dentaires locaux à base d’articaïne), augmentation de la pression oculaire, glaucome.

Les effets indésirables sont classés ici en fonction du lieu où ils se manifestent et non pas de l’endroit où se situe leur cause. Les nausées peuvent provenir d’une irritation du système digestif mais également d’une réaction du système nerveux central. Dans le second cas même les patients recevant un traitement par voie intraveineuse sont concernés. La bouche sèche et les yeux secs dépendent d’un neuromédiateur (l’acétylcholine). Le système nerveux est également à l’origine de certaines manifestations sensorielles, musculaires ou cardiaques. Par ailleurs, certaines manifestations oculaires sont liées aux muscles et aux tendons qui actionnent les yeux.

Issue fatale possible pour: nécrose ou insuffisance hépatique aigüe, insuffisance rénale aigüe, rhabdomyolyse, acte suicidaire, arrêt cardiaque.

Les effets cités concernent principalement les fluoroquinolones systémiques. Les fluoroquinolones ophtalmiques peuvent aussi produire certains de ces effets mais le risque est minoré. Cependant il existe des effets spécifiques aux fluoroquinolones ophtalmiques, tels que : chémosis, érosion de la cornée, ulcère de la cornée, hyperémie oculaire (œil rouge), œdème des paupières, érythème des paupières.

Souris sans poils et vautours espagnols

Cette section présente des risques additionnels tirés du modèle animal et potentiellement applicables aux humains.

Souris sans poils

D’après une étude finlandaise, certaines fluoroquinolones ont des effets carcinogènes sur les souris de type hairless ou souris sans poils. La présence d’effets carcinogènes ou leur absence peut d’ailleurs devenir un argument de publicité comparative entre les molécules: « La moxifloxacine n'a pas montré de potentiel carcinogène sur un essai d'initiation/promotion effectué chez le rat. De nombreuses quinolones sont photoréactives et peuvent induire des effets phototoxiques, photomutagènes et photocarcinogènes. En revanche, la moxifloxacine est dénuée de propriétés phototoxiques et photogénotoxiques sur des études in vitro et in vivo alors que, dans ces mêmes conditions, d'autres quinolones ont induit des effets. ». Toutefois en l’absence de données cliniques convaincantes le cancer de la peau n’est pas classé parmi les effets indésirables des fluoroquinolones chez les humains.

Vautours espagnols

D’après une étude espagnole, les vautours de la région de Ségovie sont gravement intoxiqués aux fluoroquinolones par le simple fait qu’ils fréquentent les décharges à ciel ouvert des abattoirs, où ils se nourrissent de carcasses d’animaux traités avec ces antibiotiques. Les auteurs de l’étude ont prélevé des vautours morts pour les autopsier. Ils ont trouvé des quantités significatives d’enrofloxacine (une fluoroquinolone vétérinaire) et de son métabolite ciprofloxacine dans le plasma des vautours, ainsi que dans leur foie et dans leurs reins, qui ont subi d’importantes lésions. Par ailleurs ils ont constaté que les vautours étaient infestés de germes pathogènes tels que candida albicans et aspergillus fumigatus, en relation possible avec un affaiblissement de leurs organes lymphoïdes et de leurs défenses immunitaires.

Ces constatations recoupent les plaintes de certaines personnes atteintes par les effets indésirables à long terme des fluoroquinolones. Ces personnes déclarent que la consommation de viande d’animaux traités aux fluoroquinolones suffit à réactiver ou à entretenir leurs symptômes. Les abattoirs prévoient un délai de sécurité entre l’arrêt des antibiotiques et l’abattage des animaux mais ce délai serait insuffisant dans le cas des fluoroquinolones, qui résident durablement dans les tissus et qui se retrouvent donc dans la viande consommée. Le même problème est évoqué pour les poissons d’élevage, en particulier les poissons chats en Asie.

Mécanismes toxiques possibles

Ces substances génèrent de nombreux effets secondaires, dont parfois de lourdes invalidités temporaires ou définitives. Des effets tendineux, allant jusqu'à la rupture de tendon(s) en divers endroits du corps ont été signalés dès 1983. Les années 1990 seront marquées par une crise de confiance exemplaire de la part des prescripteurs, en particulier en France. Les essais sur les animaux montrent de plus un potentiel cancérigène sur tous les mammifères et tératogène sur le rat, d'atteintes cartilagineuses graves sur la plupart des mammifères immatures.

En 1997, l'article de l'équipe des spécialistes Français Marcel-François Kahn et Gilles Hayem, "Tendons et fluoroquinolones: des problèmes non résolus" décrit les effets tendineux des fluoroquinolones. La péfloxacine, accusée depuis des années de provoquer de nombreuses tendinopathies, deviendra marginale. La concentration de fluoroquinolone dans le cerveau est importante et est à l'origine d'effets neuro-psychiatriques comparables à ceux des benzodiazépines. Les fluoroquinolones représentent 4% de tous les effets psychiatriques notifiés à l'Afssaps ; cela les situe en huitième position, n'étant précédées que par des neuroleptiques.

Les mécanismes toxiques ne sont pas clairement établis :

1) captation des cations, en particulier le magnésium, altérant le métabolisme cellulaire et induisant une production de toxines létales pour les cellules. Il a été démontré chez le rat que la carence en magnésium entraîne des lésions tendineuses similaires à celles observées avec les fluoroquinolones.

2) effet toxique direct : l'ADN du noyau serait directement endommagé, comme dans le cas des bactéries. Cette hypothèse expliquerait la rapidité de survenue des effets toxiques observés chez certains sujets. Le potentiel d'action de la ciprofloxacine sur l'ADN des cellules humaines, récemment mis en évidence, appuie cette hypothèse.

3) altération du métabolisme mitochondrial : émise en 1997, cette hypothèse est remise en cause par des études plus récentes. Si l'ADN mitochondrial est effectivement une cible des fluoroquinolones, les concentrations nécessaires pour obtenir une toxicité importante dépasseraient largement les concentrations thérapeutiques.

La rémanence des fluoroquinolones dans les tissus expliquerait le passage à la chronicité de certaines séquelles: un seul cachet peut provoquer des remaniements tendineux pendant 6 mois chez le rat. Il faudrait selon certains fabricants environ 6 mois pour que la concentration en fluoroquinolones descende sous le seuil d'action.