En 1635 le collège est en pleine prospérité : plus de 1500 étudiants en humanités, philosophie et théologie. Mais depuis avril 1635 la France est en guerre avec l’Espagne. Cela durera 40 ans. Les temps sont durs. En 1639 on signale déjà des dégâts aux bâtiments. Douai est sur la ligne de front. Le nombre d’élèves diminue. On va étudier plutôt à Louvain. L’année 1646, année de misère « douzième année de guerre » soupire le chroniqueur, les dettes s’élèvent à 10.000 florins.
En 1648 après la victoire de Condé à Lens, les blessés affluent à Douai et le collège est transformé en hôpital, mais reste ouvert aux étudiants. En 1651, année encore plus difficile : aux souffrances de la guerre s’ajoute les maladies et la peste. Avec des hauts et des bas, des accalmies et des reprises d’hostilités, la guerre continue. En 1667, après avoir pris Binche, Ath, et Tournai Louis XIV assiège Douai qui capitule le 1 juillet.
Le passage de la ville dans le patrimoine français ne change pas grand-chose à l’enseignement au collège d’Anchin ; tout au plus les querelles théologiques de Paris y ont-elles un plus grand écho. Par ailleurs l’abbaye d’Anchin étant passée sous le régime de la commende, ses liens avec le collège jésuite d’Anchin-Douai se sont fort relâchés.
En 1670 Louis XIV visite le collège avec la reine et le dauphin. Il est libéral et de nouveaux fonds permettent au collège de reprendre ses activités. Mais trois ans plus tard une nouvelle guerre éclate. Louis XIV ravage les Pays-Bas méridionaux, alliés à la Hollande. La paix de Nimègue (1678) permet de rebâtir. En 1684 l’église est agrandie.
En 1682 Louis XIV demande (exige...) que les institutions jésuites à Douai et ailleurs dans les territoires annexés soient rattachées à la province jésuite de France. Charles de Noyelle, Supérieur Général des jésuites, refuse ; son successeur fera de même. Douai, Saint-Omer et les autres, restent maisons de la province gallo-belge. Une concession est faite cependant en y nommant comme recteur des pères français, le premier d’entre eux étant François de Rostaing.
En 1702, à son apogée, le collège compte 1250 élèves en humanités, philosophie, théologie. On y enseigne aussi la physique, les sciences et les mathématiques.
La guerre éclate à nouveau. Louis XIV envahit les Pays-Bas. Un fois de plus Douai se trouve sur la ligne de front. La ville souffre beaucoup des tirs croisés des armées ennemies. L’hiver 1709 est particulièrement rigoureux. Misère et famine s’installent ; le collège redevient hôpital. Les cours continuent tant bien que mal avec un effectif réduit de professeurs. Les théologiens sont à Saint-Omer.
La paix revenue le collège reprend son essor. En 1722 il s’y trouve 300 élèves de théologie et 600 en philosophie sans parler des humanités. On parle du grand collège (de Douai), pour le différencier des autres institutions de la ville. Elles se plaignent. En philosophie, les jésuites ont presque un monopole. Même les bénédictins d’Anchin en prennent ombrage et tentent d’empêcher le dédoublement du cours de philosophie. Ils vont en justice et perdent le procès. Jusqu'à leur expulsion de France les jésuites auront un double cours de philosophie, tellement la demande est élevée.
Le conflit avec les moines s’aggrave lorsque les jésuites, qui ne reçoivent plus depuis des années le soutien financier promis par l’abbaye d'Anchin, tente par voie légale d’obtenir la propriété des bâtiments du collège qu’ils occupent. Les bénédictins d’Anchin s’y opposent. Second procès. Le parlement tranche en faveur des moines (1751) mais les jésuites gardent leur autonomie administrative et pédagogique.
Mais il y a d’autres nuages, et ils sont beaucoup plus graves. La campagne contre les jésuites bat son plein partout dans toute l’Europe catholique, mais particulièrement en France où le scandale de la faillite de la compagnie maritime du père de Lavalette s’ajoute aux écrits des jansénistes et de ceux qui voient dans les jésuites des obscurantiste s’opposant au progrès des 'Lumières', pour dénigrer la Compagnie de Jésus. Le 1 avril 1762 le parlement de Paris décide la fermeture de tous les collèges jésuites. Quatre mois plus tard, le 1 août, par un nouvel arrêt, les jésuites sont expulsés de France.
Faisant preuve d’indépendance le parlement de Flandre refuse d’emboîter le pas, mais la mesure est étendue à tout le royaume en 1764. Les jésuites (ils sont 22) doivent quitter le collège d’Anchin - il s’y trouve encore 450 élèves - et, parce que membres de la province gallo-belge, s’exilent dans la principauté de Liège. Les biens sont confisqués.