Il est probable qu'aucun chirurgien célèbre, pas même John Hunter (1728-1793), n'a jamais enraciné plus profondément sa pratique dans la science que Paget, ni attendu plus longtemps pour récolter enfin le bénéfice de son travail.
Il avait assimilé tout ce que comptait d'important la littérature en anglais, en français, en allemand, en hollandais et en italien, et par une étude incessante et le travail au microscope il s'était mis au niveau des connaissances les plus avancées de son temps ; c'est pourquoi Robert Owen a dit de lui, en 1851, qu'il avait eu le choix, soit d'être le premier physiologiste d'Europe, soit de se constituer la première pratique chirurgicale à Londres, avec le titre de baronnet. Ses conférences physiologiques à l'hôpital de Saint-Barthélemy furent la cause principale de la prospérité de son école, qui en 1843 avait touché le point le plus bas.
Son travail dans ce domaine fut encore plus important. Il occupa en pathologie la place que la mort de Hunter avait laissée vide en 1793 ; il clôt l'époque de transition qui avait suivi ce grand savant, époque qui malgré sa grandeur souffrait de l'absence du microscope moderne, et il ouvre la voie à la pathologie et à la bactériologie d'aujourd'hui. La plus grande réussite de Paget, c'est que partout en pathologie il a introduit l'usage du microscope, et particulièrement dans la pathologie des tumeurs. Lui et Virchow peuvent vraiment être regardés comme les fondateurs de la pathologie moderne ; et on admirera autant les conférences de Paget sur la pathologie chirurgicale que celles Virchow sur la pathologie cellulaire.
C'est en 1851 qu'il commença à exercer près de Cavendish Square, mais il dut encore attendre quelques années pour que vînt le succès professionnel. En 1854 ou 1855 le vent tourna favorablement ; en 1858 il fut nommé chirurgien extraordinaire de la reine Victoria, et en 1863 chirurgien ordinaire du prince de Galles. Pendant de nombreuses années il eut la plus grande pratique chirurgicale de Londres mais aussi la plus difficile. Ses journées duraient rarement moins de seize ou dix-sept heures. Les cas qu'on lui envoyait pour qu'il jugeât en dernier ressort, et c'était particulièrement fréquent, c'étaient les tumeurs, et toutes sortes de maladie des os et des articulations, et tous les cas névrotiques présentant des symptômes qui relevaient de la chirurgie. On admire en lui le savant plus que le chirurgien, mais son nom reste également associé à certaines grandes avancées pratiques.
Outre la cause de la trichinose mentionnée plus haut, il découvrit et laissa son nom à la maladie de Paget du sein et la maladie du Paget des os (ostéite déformante); il fut aussi le premier à préconiser l'excision de la tumeur, au lieu de l'amputation du membre, dans les cas de sarcome myéloïde.
En plus des publications mentionnées dans la partie biographique et de ses travaux plus modestes il édita également