Paracétamol
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Mécanisme d’action et devenir dans l’organisme

Mécanisme d’action

Le mécanisme d'action complet du paracétamol reste inconnu, un siècle après sa découverte. Cependant, il a été démontré qu'il agit principalement au niveau du système nerveux (Le système nerveux est un système en réseau formé des organes des sens, des nerfs, de l'encéphale, de la moelle épinière, etc. Il coordonne les mouvements musculaires, contrôle le...) central. Selon une étude de 2006, le paracétamol (Le paracétamol, aussi appelé acétaminophène, est la substance active de nombreuses spécialités médicamenteuses de la classe des antalgiques antipyrétiques non salicylés. Il est indiqué dans le...) agirait en inhibant au niveau central la production de prostaglandines, impliquées dans les processus de la douleur (La douleur est la sensation ressentie par un organisme dont le système nerveux détecte un stimulus nociceptif. Habituellement, elle correspond à un signal...) et de la fièvre (La fièvre est l'élévation de la température corporelle chez un être à sang chaud par dérèglement du...), par le biais d'une action inhibitrice sur l'enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer jusqu'à des...) prostaglandine H2 synthase (PGHS), qui comporte notamment un site actif « cyclo-oxygénase » (ou COX), cible de la majorité des AINS, et un site « peroxydase » (ou POX), sur lequel agirait le paracétamol. Le paracétamol n'aurait pas d'action directe sur le COX-1 et le COX-2, les deux formes de COX sur lesquelles agissent les AINS comme l'aspirine ou l'ibuprofène (L'ibuprofène est la dénomination commune internationale de l'acide alpha-méthyl-4-(2-méthylpropyl)benzènéthanoïque (ou ...-benzènacétique). Il s'agit de la substance active d'un médicament AINS...). On soupçonne l'existence d'une nouvelle isoenzyme, le COX-3, sur laquelle agirait spécifiquement le paracétamol et qui expliquerait pourquoi le paracétamol réduit la fièvre et la douleur tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) en étant dénué d'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) anti-inflammatoire (Un anti-inflammatoire est un médicament destiné à combattre une inflammation.) et antiplaquettaire. Pour l'instant (L'instant désigne le plus petit élément constitutif du temps. L'instant n'est pas intervalle de temps. Il ne peut donc être considéré comme une durée.), cette hypothèse n'a pas été prouvée chez l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par distinction,...). D'autres mécanismes d'action ont été évoqués pour expliquer l'activité analgésique et antipyrétique du paracétamol. Un mécanisme d'action sérotoninergique central est suspecté depuis quelque temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.). Le paracétamol potentialiserait l'effet des neurones sérotoninergiques descendants de la moelle épinière (La moelle épinière, ou moelle spinale, désigne la partie du système nerveux central prolongeant en dessous la medulla oblongata, ou bulbe rachidien,...) exerçant un contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) inhibiteur sur les voies de la douleur. Par ailleurs, le paracétamol pourrait agir en limitant la libération de Béta-endorphines.

Les différentes voies d'élimination du paracétamol, avec en haut à gauche la voie principale de la glycuroconjugaison, en haut à droite la sulfoconjugaison, en bas à gauche la voie menant à la N-acétyl p-benzoquinone imine, responsable de la toxicité (La toxicité (du grec τοξικότητα toxikótêta) est la mesure de la capacité d’une substance à...), et en bas à droite une voie mineure aboutissant au 3-hydroxyparacétamol

Pharmacocinétique

L'absorption ( En optique, l'absorption se réfère au processus par lequel l'énergie d'un photon est prise par une autre entité, par exemple, un atome qui...) du paracétamol par voie orale est complète et rapide : le maximum de concentration plasmatique est atteint entre 15 minutes ( Forme première d'un document : Droit : une minute est l'original d'un acte. Cartographie géologique ; la minute de terrain est la carte...) (comprimé effervescent) et 30–60 minutes (comprimé et poudre) après ingestion.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la plupart des animaux. Un humain adulte est doté...), la salive (La salive est un liquide biologique sécrété par les glandes salivaires, à l'intérieur de la bouche.) et le plasma ( En physique, le plasma décrit un état de la matière constitué de particules chargées (d'ions et d'électrons). Le plasma quark-gluon est un plasma qui...). Le paracétamol est métabolisé (c'est-à-dire transformé) essentiellement au niveau du foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie supérieure du creux épigastrique puis atteint...). Les deux voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Il existe une voie métabolique, moins importante, catalysée par le Cytochrome p450 (plus précisément par les isoenzymes CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4), qui aboutit à la formation d'un intermédiaire réactif toxique, la N-acétyl p-benzoquinone imine ou NAPQI. Il est normalement rapidement éliminé par réaction avec le glutathion réduit puis évacué dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide (Un acide est un composé chimique généralement défini par ses réactions avec un autre type de composé chimique complémentaire, les bases.) mercaptopurique.

L'élimination du paracétamol est essentiellement urinaire : 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein (Le rein a de multiples fonctions (hormonales, de régulation de la tension, mais il est surtout l'un des principaux organes de détoxication (avec le...) en 24 heures (L'heure est une unité de mesure  :), principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %) et moins de 5 % est éliminé sous forme de paracétamol. La demi-vie (La demi-vie est le temps mis par une substance (médicament, noyau radioactif, ou autres) pour perdre la moitié de son activité pharmacologique, physiologique ou radioactive. En particulier, la demi-vie...) d'élimination est d'environ 2 heures.

Variations physiopathologiques

En cas d'insuffisance rénale sévère, avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 mL⋅min-1, l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée. La glycuroconjugaison est immature chez le nourrisson (On désigne par le mot nourrisson la période entre l'âge d'un mois et de deux ans chez un bébé. Avant cette période, on...) et l'enfant, le paracétamol est donc essentiellement sulfoconjugué. Le passage à une voie métabolique identique à celle de l'adulte intervient vers 9–12 ans.

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