Paracétamol
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Surdosage

Le paracétamol est un médicament utilisé couramment et disponible dans les pharmacies. Les cas de surdosage sont courants et ont des conséquences graves.

Dose toxique

La dose toxique du paracétamol est hautement variable (En mathématiques et en logique, une variable est représentée par un symbole. Elle est utilisée pour marquer un rôle dans une formule, un...) selon les individus. En une prise unique, elle est de l'ordre de 10 g ou 125 mg/kg chez l'adulte et de 100 à 150 mg/kg chez l'enfant. Certains ne parlent d'intoxication (Une intoxication est un ensemble de troubles du fonctionnement de l'organisme dus à l'absorption d'une substance étrangère, dite toxique.) aiguë que pour des doses élevées supérieures à 200 milligrammes par kilogramme (Le kilogramme (symbole kg) est l’unité de masse du Système international d'unités (SI).), soit plus de 14 grammes pour un homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement...) de 70 kilogrammes.

Cependant le paracétamol (Le paracétamol, aussi appelé acétaminophène, est la substance active de nombreuses spécialités médicamenteuses de la classe des antalgiques antipyrétiques non salicylés. Il est indiqué dans le...) peut être toxique pour le foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie...), même à 4 g/24 h soit des doses thérapeutiques. Administrées sur de longues périodes, ces doses se rapprochent des doses toxiques pouvant entrainer des lésions hépatiques permanentes voire mortelles, surtout des patients à la fonction hépatique préalablement altérée. Comme les personnes âgées ou les patients présentant des maladies hépatiques l'alcoolisme (L'alcoolisme est l'addiction à l'alcool ([[éthanol[[) contenu dans les boissons alcoolisées. L'OMS reconnaît l'alcoolisme comme une maladie et le définit comme des troubles...) chronique qui provoque une induction enzymatique et une diminution des réserves de glutathion. Par contre seuls quelques rapports font état d’une toxicité (La toxicité (du grec τοξικότητα toxikótêta) est la mesure de la capacité d’une substance à provoquer...) du paracétamol lors de situations diminuant les réserves de glutathion, comme une infection par le VIH, une hépatite (L’hépatite (du grec hépar: foie) désigne toute inflammation aiguë ou chronique du foie. Les formes les plus connues étant les formes virales...) chronique C ou une cirrhose (La cirrhose est une maladie chronique du foie dans laquelle l'architecture hépatique est bouleversée de manière diffuse par une destruction des cellules du foie (hépatocytes), suivie de lésions de fibrose alternant...) hépatique par exemple.

Ainsi sur de longue durée, la différence entre une dose thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) et une dose toxique serait faible. Depuis que le paracétamol est présent dans de nombreux médicaments, mélangé à d'autres molécules, le risque de surdosage involontaire est majoré. Les prises de paracétamol doivent toujours être espacées de 4 heures au minimum. Pour éviter le surdosage, il est utile de discuter avec un pharmacien (Le pharmacien est en France un professionnel de la santé, successeur de l'apothicaire et titulaire du diplôme de docteur en pharmacie, après soutenance d'une thèse d'exercice et...) pour connaître les médicaments contenant du paracétamol ou bien de regarder la composition des médicaments pour détecter la présence de paracétamol.

Risques et tableau (Tableau peut avoir plusieurs sens suivant le contexte employé :) clinique

Une des étapes de l'élimination du paracétamol produit une molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la plus petite quantité de matière possédant...) toxique, la N-acétyl p-benzoquinone imine (ou NAPQI), via les cytochromes P450 (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4). Ce métabolite peut provoquer la mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général,...) des cellules hépatiques. Il est éliminé, dans le foie, par une réaction avec le glutathion (donneur de SH) qui capte les radicaux. Aux doses thérapeutiques recommandées, la NAPQI est éliminée par l'organisme et ne représente pas un danger. Par contre, lorsque la dose de paracétamol est trop importante, la NAPQI est produite en grande quantité (La quantité est un terme générique de la métrologie (compte, montant) ; un scalaire, vecteur, nombre d’objets ou d’une autre manière de dénommer la valeur d’une collection ou un groupe de...), les réserves de glutathion s'épuisent et le foie n'arrive plus à l'éliminer ; il subira des dommages plus ou moins importants selon la quantité de paracétamol absorbée. Un risque accru de toxicité est provoqué par un manque de glutathion (malnutrition, anorexie (L’anorexie (du grec ancien : ἀνορεξία / anorexía, « absence d’appétit ») est, du point de vue strictement médical, un...), éventuellement maladies du foie) ou une formation accrue du métabolite toxique.

Le surdosage en paracétamol peut ainsi entraîner une hépatite avec de graves lésions du foie (cytolyse hépatique), conduisant à une nécrose dans les cas extrêmes. Les conséquences d'un surdosage sont graves, parfois mortelles. Les dommages causés au foie sont irréversibles, une greffe de foie devenant nécessaire lorsque les dommages sont très importants. La NAPQI entraîne la création d'adduits fixés aux protéines hépatiques, dégradation des lipides membranaires, perturbations de l'homéostasie calcique, provoquant une nécrose et une hépatite cytolytique. Le rein (Le rein a de multiples fonctions (hormonales, de régulation de la tension, mais il est surtout l'un des principaux organes de détoxication (avec le foie et le poumon). Il assure, par filtration et excrétion...) est touché par le même mécanisme.

La toxicité sur le foie est prédictible à l'aide de deux paramètres : la dose ingérée et le taux plasmatique du paracétamol (ou paracétamolémie). Les prises intentionnellement abusives de paracétamol peuvent être détectées rapidement et les dommages peuvent être limités par l’administration de N-acétylcystéine. Ce n’est pas le cas de surdosages non intentionnels et chroniques qui se détectent plus tardivement alors que des dommages importants ont déjà pu se produire.

De plus, il est possible de calculer la demi-vie (La demi-vie est le temps mis par une substance (médicament, noyau radioactif, ou autres) pour perdre la moitié de son activité pharmacologique, physiologique ou radioactive. En...) d'élimination du paracétamol. Dans les cas d'intoxication, la nécrose hépatique empêche l'élimination et la demi-vie augmente. Une demi-vie supérieure à quatre heures témoigne d'une hépatite. Une demi-vie supérieure à douze heures indique une insuffisance hépato-cellulaire.

Les individus qui ont pris trop de paracétamol n'ont généralement pas de symptômes pendant les vingt-quatre premières heures. Bien que des nausées ou des vomissements apparaissent en premier, ces symptômes disparaissent après quelques heures. Les sujets se sentent mieux et croient que le pire est passé (Le passé est d'abord un concept lié au temps : il est constitué de l'ensemble des configurations successives du monde et s'oppose au futur sur une échelle des temps centrée sur le présent. L'intuition du...). Si la dose absorbée (En physique nucléaire et en radioprotection, la dose radioactive ou plus concisément la dose désigne l'énergie déposée par unité de masse par un...) est toxique, après cette période de bien-être (Le bien-être ou bienêtre est un état qui touche à la santé, au plaisir, à la réalisation de soi, à l'harmonie avec soi et les autres. René Dubos présente la santé comme la convergence...), le sujet a une défaillance hépatique. Dans les cas extrêmes, le sujet tombe dans le coma (Le terme « coma » signifie « sommeil profond » en grec ancien. Le coma est une abolition de la conscience et de la vigilance non réversible par les...) avant d'avoir une défaillance du foie.

Les enfants supportent mieux le paracétamol, car ils possèdent un foie et des reins plus larges par rapport à la taille de leur corps, et ils sont plus tolérants à ce produit. La demi-vie sera plus importante chez l’enfant qui possède des capacités de glucuronoconjugaison inférieures à celles de l’adulte. Les preuves à l'heure (L'heure est une unité de mesure  :) actuelle sont insuffisantes pour conclure que l'utilisation régulière de paracétamol est associé à un risque accru d'insuffisance rénale chronique.

Prise en charge (La charge utile (payload en anglais ; la charge payante) représente ce qui est effectivement transporté par un moyen de transport donné, et qui donne...)

Toute personne ayant ingéré une dose supérieure à la dose toxique théorique ou ayant ingérée une dose inconnue supposée supérieure, doit être immédiatement transférée dans un service d'urgences (Dans le langage courant, les urgences sont le service d'un hôpital qui s'occupe de recevoir les malades et les blessés qui se présentent d'eux-mêmes, ou qui sont...) hospitalier.

L'absorption ( En optique, l'absorption se réfère au processus par lequel l'énergie d'un photon est prise par une autre entité, par exemple, un atome qui fait une transition entre deux niveaux d'énergie électronique. Le photon est détruit...) du paracétamol par voie gastro-intestinale est complète au bout de deux heures en conditions normales, donc une décontamination gastro-intestinale n'est utile que pendant ce laps de temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.). L'absorption du paracétamol peut être retardée en cas d'ingestion de nourriture. L'absorption est plus rapide lorsque le paracétamol est sous forme soluble que sous la forme solide.

Le lavage gastrique n'est pas recommandé, tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) comme les vomissements provoqués, par l'utilisation d'un vomitif. Le sirop (Le sirop (du latin siropus, lui-même de l'arabe sharab) est un liquide visqueux et épais obtenu en faisant dissoudre une importante quantité de...) d'ipéca doit notamment être considéré comme obsolète.

Le charbon activé, qui réduit l'absorption digestive du paracétamol et présente moins de risques que le lavage gastrique, est indiqué uniquement lorsque la quantité de paracétamol absorbée est potentiellement mortelle et que l'ingestion a eu lieu moins d'une heure (L’heure est une unité de mesure du temps. Le mot désigne aussi la grandeur elle-même, l'instant (l'« heure qu'il est »), y compris en sciences (« heure solaire »...) avant. Dans ce cas, on recommande une dose unique de 1 à 2 g/kg d'une suspension ( Le fait de suspendre des particules En chimie, la suspension désigne une dispersion de particule. En géomorphologie, la suspension est un mode de transport des sédiments. Le fait de suspendre un objet En...) aqueuse de charbon actif (Carbomix ou Toxicarb) administrée par voie orale. Auparavant, les médecins étaient réticents à administrer du charbon activé puisqu’en cas de surdosage, celui-ci peut absorber aussi l'antidote (Un antidote est une substance ou un élément chimique pouvant guérir une personne ou un animal d'un poison ou d'une maladie (pouvant provoquer un empoisonnement, une maladie...). Le plus souvent,...) et donc diminuer son efficacité. Mais des études ont montré que l'adsorption (L'adsorption, à ne pas confondre avec l'absorption, est un phénomène de surface par lequel des molécules de gaz ou de liquides se fixent sur les surfaces solides des adsorbants selon divers processus plus ou moins intenses. Ce phénomène...) d'une partie de la N-acétylcystéine orale par le charbon activé n'a pas de conséquences significatives, l'une d'entre elles a déterminé que seulement 39 % de la N-acétycystéine est absorbée lorsqu'elle est administrée en même temps que le charbon. Sinon, l'utilisation d'acétylcystéine par voie intraveineuse est efficace en combinaison (Une combinaison peut être :) avec du charbon activé. S'il est prévu de donner la N-acétylcystéine par voie orale, il est recommandé de différer le traitement de une à deux heures après l'administration de charbon activé.

En pratique clinique, la prise en charge est la suivante : recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche...) d'intoxications associées, prise des signes vitaux (pouls, pression artérielle (La pression artérielle correspond à la pression du sang dans les artères. On parle aussi de tension artérielle, car cette pression est...), température (La température est une grandeur physique mesurée à l'aide d'un thermomètre et étudiée en thermométrie. Dans la vie courante, elle est reliée aux...), score de Glasgow, fréquence (En physique, la fréquence désigne en général la mesure du nombre de fois qu'un phénomène périodique se reproduit par unité de temps. Ainsi lorsqu'on emploie le mot fréquence sans précision, on...) respiratoire) et prélèvement veineux (paracétamolémie, transaminases, taux de prothrombine, créatinine, ionogramme), pose d'une voie veineuse périphérique avec une solution polyionique type B26 : 2 l/24 h, charbon activé si la prise est inférieure à 2 heures. Puis l'administration de N-acétylcystéine dépend de la dose ingérée :

  • En cas de dose ingérée connue inférieure à la dose toxique minimale, il n'y a pas de traitement nécessaire car pas d'intoxication sérieuse.
  • Si la dose supposée ingérée est inférieure à 8 grammes, l’administration est guidée par la paracétamolémie et le délai (Un délai est d'après le Wiktionnaire, « un temps accordé pour faire une chose, ou à l’expiration duquel on sera tenu de faire une certaine chose....) écoulé depuis la prise de paracétamol. Le choix du traitement est déterminé selon les abaques de Prescott (ou nomogramme de Rumack-Matthew).
  • Si la dose supposée ingérée est supérieure à 8 grammes, l’administration de N-acétylcystéine est immédiate, « à l'aveugle », sans attendre les résultats du taux plasmatique de paracétamol. Quatre heures au minimum après l'ingestion, il faut déterminer la paracétamolémie et la rapporter aux abaques de Prescott. Si le taux se situe en dessous de la « ligne de traitement », on peut arrêter le traitement. Si le taux est au-dessus, il faut le continuer et l'appliquer entièrement. Chez les patients à risque (affection hépatique, alcoolisme chronique, induction du métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l'organisme vivant. C'est un...) hépatique, malnutrition), il convient d'appliquer le schéma complet même en cas de dose plus faible. Le nomogramme ne peut pas être utilisé si le moment de l'ingestion est inconnu, s'il y a eu plusieurs ingestions ou s'il y a des facteurs de risque.

Le transfert en unité de réanimation (La réanimation est une discipline médicale qui s'attache à prendre en charge les patients présentant ou susceptibles de présenter une ou plusieurs...) est indiqué en cas de troubles hémodynamiques, neurologiques, respiratoires, de co-intoxication avec une substance exigeant une prise en charge en réanimation, d'hépatite cytolytique grave, et a fortiori, d'insuffisance hépatique. En fin de traitement il faut contrôler le taux de prothrombine, les transaminases, la créatinine et la glycémie (La glycémie (du grec glukus = doux et haima = sang) désigne la concentration de glucose dans le sang ou plus exactement dans le plasma.). La sortie est possible si la paracétamolémie arrive dans les zones non toxiques, en l'absence de toxiques associés et après accord du psychiatre (Un psychiatre est un médecin spécialisé en psychiatrie et psychothérapie, qui diagnostique, traite et tente de prévenir les maladies mentales, les troubles psychiques et les désordres...) (en cas d'intoxication volontaire).

La N-acétylcystéine

La N-acétylcystéine utilisée principalement comme mucolytique en vente en pharmacie (La pharmacie (du grec φάρμακον/pharmakôn signifiant drogue, venin ou poison) est la science s'intéressant à la conception, au mode d'action, à la préparation et à...), est aussi utilisé comme antidote dans les intoxications au paracétamol.

En cas de surdose (Une surdose (en anglais, overdose) est la prise, accidentelle ou non, d'un produit quelconque en quantité supérieure à la dose limite supportable par l'organisme, ce qui en modifie l'homéostasie en provoquant des...) de paracétamol, pendant quelques 8 à 10 heures qui suivent l'absorption, le glutathion ne va être consommé que progressivement et sa disparition peut être palliée par l'administration de diverses molécules comportant un groupe SH telles la méthionine ou la cystéamine ou la N-acétylcystéine. De fait, ces produits ont maintenant clairement démontré qu'ils permettent de prévenir la nécrose hépatique par le paracétamol.

Dans les surdosages, la N-acétylcystéine est utilisée pour renforcer les défenses de l'organisme vis-à-vis des métabolites toxiques et est un précurseur du glutathion. La N-acétylcystéine est un produit qui réduit la toxicité du paracétamol en substituant du glutathion comme réducteur des radicaux ; le groupement thiol permet de réduire le métabolite toxique et réagit pour détoxifier le paracétamol, c'est-à-dire éliminer le métabolite toxique. Elle permet de pallier l'insuffisance du glutathion et de réduire le risque de toxicité sur le foie si elle est absorbée moins de 8 heures après l'ingestion du paracétamol". Après 8 heures, une série d'évènements toxiques dans le foie commence et le risque de nécrose hépatique et de décès augmente de façon critique. Bien que la N-Acétylcysteine soit plus efficace lorsqu'elle est administrée tôt, le produit a cependant des effets bénéfiques jusqu'à 48 heures après l'ingestion. Elle n'endommage pas les cellules et peut être excrétée sans danger.

La N-acétylcystéine s'administre comme antidote soit par voie buccale (Fluimucil granulé ou Mucomyst soluté, disponibles en pharmacie), soit en perfusion (La perfusion (du latin perfundere) est le processus physiologique qui permet d'alimenter un organe en composés chimiques (nutriments et oxygène) nécessaires à son métabolisme. Dans un organisme vivant, cet apport...) intraveineuse (Fluimucil 20 % (Inpharzam), amp. à 25 mL, 1 g = 5 mL). Aux États-Unis, l'administration orale est la méthode de référence alors qu'en Europe (L’Europe est une région terrestre qui peut être considérée comme un continent à part entière, mais aussi comme...), l'administration par voie intraveineuse est préférée. L'acétylcystéine par voie orale peut entraîner à cause de son goût (Pour la faculté de juger les belles choses, voir Goût (esthétique)) et de son odeur soufrée, des vomissements et des nausées. Par voie intraveineuse, surtout en cas de perfusion trop rapide, elle peut entraîner des réactions anaphylactoïdes. Le choix de la voie d’administration, orale ou intraveineuse, dépend avant tout de l’existence ou non de vomissements.

Il existe trois schémas thérapeutiques différents, un par voie orale, deux par voie veineuse, d'efficacité équivalente tant qu'ils sont instaurés dans les 10 heures suivant l'ingestion :

  1. Schéma de Prescott (voie veineuse) : dose initiale de charge de 150 mg/kg (dans 200 ml de glucose (Le glucose est un aldohexose, principal représentant des oses (sucres). Par convention, il est symbolisé par Glc. Il est directement assimilable par l'organisme.) 5 % sur 15 minutes), puis 50 mg/kg (dans 500 mL de glucose 5 % sur 4 h), puis 100 mg/kg (dans 1 000 mL de glucose 5 % sur 16 h). Dose totale de 300 mg/kg sur une durée totale de 20 h.
  2. Schéma de Smilkstein (voie veineuse) : dose initiale de charge de 140 mg/kg (dans 200 ml de glucose 5 % sur 15 minutes), puis 70 mg/kg (dans 100 ml de glucose 5 % sur 15 minutes) toutes les 4 h, à répéter 12 fois. Dose totale de 980 mg/kg sur une durée totale de 48 h.
  3. Schéma de Rumack (voie orale) : dose initiale de charge de 140 mg/kg, puis 70 mg/kg toutes les 4 h, à répéter 17 fois. Dose totale de 1 330 mg/kg sur une durée totale de 68 h.

Si le traitement est commencé plus de 10 heures après l'ingestion, le schéma d'administration orale de Rumack et le schéma d'administration intraveineuse de Smilkstein donnent de meilleurs résultats que le schéma de Prescott.

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