Phénylcétonurie - Définition

Introduction

La phénylcétonurie est une maladie génétique grave en relation avec un trouble du métabolisme de la phénylalanine (acide aminé d'origine alimentaire). Elle affecte un nouveau-né sur 16 000 et est responsable d'une arriération mentale (oligophrénie phénylpyruvique) progressive en l'absence de traitement approprié. En France et dans de nombreux pays, on procède à la naissance à un dépistage systématique de la phénylcétonurie.

Historique

La phénylcétonurie a été découverte par le médecin norvégien Ivar Asbjørn Følling, en 1934, lorsqu'il a observé que l'hyperphénylalaninémie (HPA) était associée à un retard mental. En Norvège, cette maladie est appelée maladie de Følling, d'après celui qui l'a découverte, le Dr Følling, qui fut un des premiers médecins à étudier la maladie au moyen d'une analyse chimique minutieuse. Ayant analysé ainsi l'urine d'un frère et d'une sœur retardés mentaux, il demanda à un grand nombre de médecins près d'Oslo de tester l'urine d'autres patients retardés mentaux. Cela amena à découvrir la même substance que celle qu'il avait trouvée chez 8 autres patients. Cette substance ne put être analysée chimiquement que de façon beaucoup plus rudimentaire qu'on ne peut le faire aujourd'hui. Ses tests lui montrèrent que les réactions donnaient naissance à du benzaldéhyde et de l'acide benzoïque, ce qui l'a mené à la conclusion que ce composé contenait un anneau de benzène. Des essais supplémentaires montrèrent que le point de fusion était le même que celui de l'acide phénylpyruvique, ce qui indiquait que c'était la substance qui se trouvait dans l'urine. Sa démarche scientifique rigoureuse fut pour beaucoup un modèle et ils poursuivirent avec autant d'attention et de soin leurs recherches sur d'autres maladies. Les patients atteints de cette maladie ne peuvent manger certains aliments comme ceux contenant du lactose ou du chocolat.

Représentation génétique

Le gène détenant l'information sur la fabrication de la PAH présente dans l'espèce humaine plusieurs allèles. Il est localisé sur le chromosome 12.

Allèle normal : ACAATACCTCGGCCC

Individu atteint : ACAATACCTTGGCCC

L'individu atteint présente une différence au dixième nucléotide.

Génétique

Dans les cellules du foie, une enzyme, la PAH (phénylalanine hydroxylase), permet de transformer la phénylalanine en excès en tyrosine (autre acide aminé). Chez les individus phénylcétonuriques, le gène responsable de la PAH est défectueux. C'est un trait héréditaire autosome récessif. Il existe une variante plus rare, dans laquelle la PAH est normale, mais où son cofacteur, la tétrahydrobioptérine (BH₄) n'est pas synthétisé par le patient.

Chez les phénylcétonuriques, la transformation de la phénylalanine ne peut se produire et la phénylalanine s'accumule alors dans le sang alors que le taux de tyrosine est abaissé. L'excès de phénylalanine dans le sang est toxique pour le système nerveux, et perturbe le développement du cerveau de l'enfant, entraînant un retard mental. L'abaissement des taux de tyrosine entraîne un abaissement de la production de mélanine, ce qui fait que les enfants atteints ont tendance à avoir des cheveux, un teint et des yeux pâles. L'excès de phénylalanine est converti en phénylcétones (en particulier l'acide phénylpyruvique) qui seront excrétés dans l'urine, d'où le nom de la maladie. La sueur et l'urine de l'enfant atteint ont une odeur typique due à la présence de cétones.