La génétique et l'hérédité par le sang présentent un rôle prépondérant dans cette série d'œuvres de Lois McMaster-Bujold.
Trois ouvrages sont dédiés tout particulièrement aux mutations et à l'ingénierie génétique : Opération Cay, Ethan d'Athos et Le Labyrinthe. L'auteur y explore les possibilités offertes par l'ingénierie génétique, non pas dans leur aspect réaliste ou technologique, mais dans l'exploration des réactions possibles à de telles innovations et la construction de sociétés ou d'individualités en découlant.
Les quaddies sont présentés comme des ouvriers esclaves appartenant à l'entreprise les ayant créés, qui possède tout pouvoir sur ceux qu'elle appelle des « cultures organiques postfœtales expérimentales ». Elle décide de les détruire lorsque les Quaddies deviennent technologiquement obsolètes, et en réaction à l'apparition d'une idéologie de phobie anti-mutant. L'auteur choisit de leur faire gagner leur liberté et de construire une société qui leur serait propre, loin de celle des hommes.
Dans Ethan d'Athos, l'auteur raconte l'histoire d'un mutant conçu pour devenir un super agent de renseignement et qui s'échappe pour se libérer de son destin d'esclave. Elle permet à celui-ci de réussir à échapper à ses poursuivants, et à gagner une planète où se cacher. Elle présente comme une action moralement acceptable, la contamination du pool génétique de l'ensemble d'une planète par le mutant qui y a trouvé refuge.
Le personnage de Taura repose sur la même thématique : issue d'une recherche abandonnée sur la création d'un super soldat, traitée comme un produit génétique et prisonnière, son statut d'humain lui est refusé. En la libérant, l'amiral Naismith lui offre aussi le choix de sa destinée. Même si elle décide d'accomplir son destin génétique en devenant une mercenaire, elle gagne son statut d'humain responsable d'elle-même.
Le clone Mark suit le même schéma : esclave assassin fabriqué dans un but qui sert ses créateurs, il se rebelle contre eux et se construit une personnalité qui lui est propre.
Dans l'univers de cette série, le génome est essentiellement le domaine des femmes. C'est le rôle principal des femmes dans la tradition barrayarane, et les grandes cérémonies comme les fêtes données pour l'anniversaire de l'Empereur sont décrites comme présentant un double rôle : politique pour les hommes, et génétique pour les femmes qui y recherchent leur époux. Cet aspect est le plus développé dans le roman Cetaganda, qui décrit une structure de société très complexe, où le génome Haut et son destin sont le domaine exclusif des Hautes.
Conjointement, une autre thématique liée au sang est la perception des mutations naturelles comme une tare ou un élément suscitant la peur et appelant la destruction. Cet aspect est tout particulièrement intégré à la tradition de la société barrayarane qui pratique l'infanticide des mutants (voir paragraphe dédié). Au delà, l'hérédité de la folie par le sang est très présente chez les personnages des familles Vorrutyer, Vorbarra et dans une certaine mesure Vorkosigan. L'une des craintes du jeune Empereur Grégor est de devenir un fou sanguinaire comme son père le Prince Serg et son aïeul Pierre le Sanguinaire. Cet aspect est répété dans plusieurs ouvrages de la série.
La folie tient une place prépondérante comme caractéristique de plusieurs personnages de ces trois lignées, mais aussi chez des personnages secondaires comme le Sergent Bothari, ou des personnages principaux comme Cordélia Vorkosigan. Celle-ci a été diagnostiquée comme folle par des services psychiatriques, et se déclare elle-même folle. Miles le Fou est le surnom qui est donné à son fils par certains Dendarii. Ayant vécut une enfance de mutant handicapé et torturé par les chirurgiens, son exceptionnelle intelligence est écrasée par les obligations attachées à son statut de Vor, de mutant, et de Vorkosigan. Sa personnalité est partagée entre plusieurs personnae : le lord Vorkosigan, l'officier militaire subalterne (enseigne puis lieutenant), et l'Amiral Naismith qui lui permet en se libérant de l'oppression de son conditionnement barrayaran de développer son plein potentiel. Le choc entre ces multiples personnalités est présent dans plusieurs ouvrages, notamment Miles Vorkosigan et Un clone encombrant.
Dans ce dernier roman est introduit le personnage de son frère clone Mark. Celui-ci, élevé comme un assassin imitant Miles et servant un complot Komarran, ne possède pas de personnalité propre. Les ouvrages suivants La Danse du miroir et Ekaterin narrent sa construction chaotique d'une personnalité. La personnalité de Lord Mark émerge sur Barrayar, au sein de la structure familiale Vorkosigan. Comme son frère, il finit par créer des personnalités multiples : Lord Mark et sa bande noire. Ces constructions sont moins subtiles que l'amiral Naismith, et représente chacune un élément fondamental et très primitif de sa personnalité : Bouffe (le gourmand), Grogne (le lubrique) et Hurle (le masochiste). Ils ont émergé de la torture que lui faisait subir le Baron Ryoval qui a provoqué une inversion de la personnalité : les éléments plus basiques de son inconscient sont passés au-dessus des fonctions plus élevées de la personnalité, afin de protéger la personnalité de Lord Mark émergente et plus fragile. Une quatrième personnae fait partie de la bande noire : l'Autre puis Tueur, mais celui-ci fut créé par le komarran Ser Galen qui tentait de construire un assassin. Dans Ekaterin, Mark tente à l'aide d'une thérapie betane et sur Barrayar d'arriver à une forme d'équilibre entre ses multiples personnalités.
Dans les derniers romans, Miles est coupé de sa personnalité de l'amiral Naismith, et se recentre sur Lord Vorkosigan et un nouvel aspect : l'Auditeur Impérial Vorkosigan, qui représente l'enquêteur impérial et accompagne la transition de la série depuis un univers militariste vers une thématique tenant davantage de l'enquête policière.
La plupart des romans concernant Miles Vorkosigan reposent sur le schéma d'un héros plongé dans un complot ou des manœuvres obscures d'un adversaire caché, une bonne partie du roman présentant Miles tentant de comprendre la situation et qui est son adversaire, avant de réagir par des manœuvres audacieuses pour le contrer. À partir de 1998, Lois McMaster Bujold recentre la plupart des romans de cette saga sur la partie enquête, et ses œuvres s'intéressent moins aux aspects militaires et stratégiques, et prennent davantage la tournure de romans policiers. Cette évolution commence dans la chronologie de la Saga avec Les montagnes du deuil et Cetaganda. Cette réorientation thématique se cristallise dans les romans par la disparition de la facette amiral Naismith du personnage Miles Vorkosigan, au profit de l'Auditeur Impérial qui est une sorte de super-enquêteur de l'Empereur de Barrayar.
Les personnages féminins de cette série présentent un certain nombre des personnalités au fort caractère, y compris issues de la société Vor, conservatrice et souvent archaïque. Cordélia Naismith est capitaine d'un vaisseau d'explo-astro, et fait preuve d'une personnalité forte et résolue, solide dans les épreuves. Parmi les personnages féminins mercenaires, Elena Bothari-Jesek, Elli Quinn, le sergent Taura et Cavilo, ont en commun ce mélange de féminité et de force guerrière. Plusieurs de ces personnalités combatives présentent un aspect félin, proche de lionnes, dont l'expression culmine physiquement avec le personnage du sergent Taura.
Même les autres personnages féminins à la personnalité moins extravertie, comme Haute Ryan, Ekaterin Vorsoisson, et dans une certaine mesure Cordélia Vorkosigan dans son rôle de comtesse barrayarane, présentent ce fort caractère résolu. On trouve des traces de féminisme, sans aspect revanchard, chez les femmes barrayaranes les plus jeunes : Mme Vorsoisson (Ekaterin), Kareen Koudelka, Elena Bothari-Jesek.
Barrayar est marqué par le totalitarisme impérial, dont le bras armé est la SecImp, et par le militarisme de la classe dominante, les Vor. L'empereur Grégor, tout en revêtant un certain nombre d'attributs du despote éclairé, n'en demeure pas moins un souverain craint mais respecté, usant de la SecImp avec plus de retenue, mais autant que ses prédécesseurs. Par bien des aspects, Grégor rappelle les "bons empereurs" Romains. Il n'en reste pas moins qu'un Simon Illyan même après sa retraite forcée reste craint, la SecImp même adoucie par lui - il a fait installer des cachots plus humains, les ayant lui-même fréquentés - évoque la Securitat roumaine, ou Big Brother par son omniprésence et sa volonté de tout savoir. Bien que Barrayar connaisse une période de paix après la déroute d'Escobar, le cursus honorum barrayaran reste l'armée : Etienne Vorsoisson est considéré comme un raté car en dix ans, il n'a pu dépasser le grade de lieutenant. Les uniformes militaires ainsi que ceux des maisons Vor sont le quotidien des élites.