Le nombre d'habitants de São Vicente s'élève, d'après les données du recensement effectué en 2000, à 67 163. Les zones rurales comportent 4 174 habitants. Un taux d'urbanisation de 97 % (bien supérieur à la moyenne nationale de 54 %), fait de São Vicente l'île la plus urbanisée du Cap-Vert. La densité de population est de 296 habitants au kilomètre carré.
Le taux d'accroissement naturel est proche de 2,7%, également supérieur à la moyenne nationale (2,4%). L'espérance de vie à la naissance est de 62 ans pour les hommes et de 65 ans pour les femmes. Ces valeurs contrastent avec l'écrasante majorité des pays africains, où l'espérance de vie ne dépasse pas 56 ans. Le taux de mortalité infantile est relativement bas : 46 décès pour 1000 naissances.
La population de São Vicente est majoritairement jeune : 66 % des habitants ont moins de 30 ans, et la personnes âgées de 60 ans ou plus représentent 8,6 % de la population. Il existe plus de 16 000 foyers à São Vicente, avec une moyenne de 4 personnes par foyer, légèrement au-dessous de la moyenne nationale (5 personnes par foyer). L'île comporte 56 % de foyers propriétaires et 30 % de foyers locataires.
Près de 11 % des familles de São Vicente possèdent une automobile, contre 7,4 % au niveau national. Cependant, selon le recensement de 2000, São Vicente est la seconde île du Cap-Vert pour la proportion de foyers disposant d'un niveau de confort moyen, élevé ou très élevé. Le taux de foyers disposant d'un niveau de confort très haut est de 7,7 %, près du double de la moyenne nationale (4 %), inférieur cependant au niveau atteint sur l'île Sal (8,8 %).
À part la langue portugaise, langue officielle, le créole du Cap-Vert est la langue utilisée au quotidien par la grande majorité de la population. Une variante locale du créole, appelée Kriol, est pratiquée dans l’île.
L'île fut découverte le jour de la Saint Vincent[réf. souhaitée] (22 janvier) 1462 par le navigateur portugais Diogo Gomes, écuyer de l'Infant Ferdinand, à qui il appartenait par don de son oncle, le roi Jean II de Portugal. Elle fut initialement octroyée aux Ducs de Viseu qui cependant n'occupèrent pas l'île. Cet état de fait se maintint après que l'île devint, par héritage, propriété du roi Manuel Ier de Portugal.
En raison d'un manque chronique d'eau, l'île fut reléguée, pendant de nombreuses années, au statut de simple pâturage pour quelques propriétaires de bétail de l'île voisine de Santo Antão.
São Vicente serait la dernière île de l'archipel du Cap-Vert à avoir été peuplée. Ce fut seulement en 1838, lorsque fut installé, dans la baie de Porto Grande, un dépôt de charbon pour l'approvisionnement des bateaux sur la route de l'Atlantique, qu'une population commença à se fixer. La ville de Mindelo fut alors fondée. Avec l'expansion de la navigation à vapeur, dans la deuxième moitié du XIXe siècle, l'île de São Vincente connut un essor. Plusieurs dépôts anglais de charbon étaient en activité et des dizaines de bateaux s'arrêtaient au port de Mindelo pour se ravitailler.
L'île est devenue une escale obligée au milieu de l'Atlantique pour des navires du monde entier. Des marins de nombreuses nationalités fraternisaient dans les bars et cafés de Mindelo. À cette époque, la ville est devenue un centre culturel important et cosmopolite où l'on pratiquait les sports autant que les arts, notamment la musique et l'écriture. On en est même arrivé à penser faire de Mindelo la capitale du Cap-Vert.
Cette situation dura à peine quelques dizaines d'années. Au début du XXe siècle, les navires utiliseront de plus en plus le diesel comme combustible à la place du charbon. Le port perdit ainsi de son rôle prépondérant, étant remplacé dans ce titre par les îles Canaries et Dakar. L'île prit un nouveau souffle en devenant un point de liaison de câbles télégraphiques transatlantiques sous-marins. En 1874, les câbles sous-marins de la Western Telegraph Company furent amarrés. Ils reliaient la plage de la Matiota, sur l'île de São Vicente, à Madère, puis au Brésil. En 1886, des liaisons par câble sous-marin ont été réalisées à destination de l'Afrique et de l'Europe.
Le centre historique de Mindelo, témoin de cet âge d'or, est relativement bien préservé. L'architecture de style colonial prédomine, avec comme illustration le Palais du Gouverneur. Le Lycée national Infante D. Henrique (aujourd'hui École Jorge Barbosa), construit dans le même style et inauguré en 1921, a eu une très grande importance dans le développement de la conscience nationale du Cap-Vert. Plusieurs des artisans de l'indépendance du Cap-Vert y ont étudié, dont Amílcar Cabral et l'actuel Président de la République Pedro Pires.