Tacrolimus - Définition
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Introduction
| Tacrolimus | |
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| Général | |
| Nom IUPAC | |
| Synonymes | FK-506, Fujimycine |
| No CAS | |
| Code ATC | D11, L04 |
| PubChem | |
| SMILES | |
| InChI | |
| Propriétés chimiques | |
| Formule brute | C44H69NO12 |
| Masse molaire | 804,0182 ± 0,0438 g·mol-1 |
| Classe thérapeutique | |
| Immunosuppresseur Inhibiteur de la calcineurine | |
| Données pharmacocinétiques | |
| Biodisponibilité | 20 % |
| Liaison protéique | 75 - 99 % |
| Métabolisme | Hépatique (CYP3A4) |
| Demi-vie d’élim. | 11,3 h (3,5 - 40,6) |
| Excrétion | Fécale essentiellement |
| Considérations thérapeutiques | |
| Précautions | Néphrotoxicité |
| Antidote | Orale Intraveineuse Topique |
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Le Tacrolimus, aussi connu sous le nom de FK-506 ou de Fujimycine, est un immunosuppresseur utilisé principalement en transplantation d'organes pour la prévention du rejet des allogreffes et en dermatologie. Isolé en 1984 dans un échantillon de sol du Japon, le tacrolimus est un macrolide du genre des lactones synthétisé par une bactérie, Streptomyces tsukubaensis. Il appartient comme la ciclosporine à la famille des inhibiteurs de la calcineurine et déprime l'activité des lymphocytes T.
Histoire
Le tacrolimus a été découvert en 1987 par une équipe japonaise dirigée par T. Goto, T. Kino et H. Hatanaka. Il est l'un des premiers macrolides immunosuppresseurs découverts, précédé en 1975 par le sirolimus (ou rapamycine), isolé sur l'île de Pâques. Comme la ciclosporine il a été identifié dans le sol où il est synthétisé par une bactérie, ''Streptomyces tsukubaensis. Le nom tacrolimus est formé à partir de Tsukuba macrolide immunosuppressant.
La molécule est la propriété de Astellas Pharma et est commercialisée sous les noms de Prograf ®, Advagraf® et Protopic®. Le tacrolimus a été autorisé aux États-Unis par la FDA en 1994, initialement pour la prévention du rejet des allogreffes hépatiques, puis son indication s'est étendue aux allogreffes de rein, de cœur, d'intestin grêle, de pancréas, de poumon, de trachée, de peau, de cornée, de moelle osseuse et de membre.
Effets indésirables et interactions
Comme la ciclosporine, le tacrolimus est néphrotoxique, hépatotoxique et expose au risque de maladies opportunistes (infections notamment virales et fongiques, et cancers). Les autres effets indésirables sont très variés et non spécifiques. Le tacrolimus favorise le diabète sucré.
Le tacrolimus interagit avec plusieurs médicaments : les inhibiteurs du cytochrome P450 augmentent sa concentration sérique et son activité : érythromycine et autres antibiotiques macrolides, antifongiques azolés, jus de pamplemousse, etc. ; les activateurs du cytochrome P450 diminuent sa concentration sérique et son activité : rifampicine, millepertuis, phénobarbital, etc.
Pharmacologie
Pharmacodynamie
Le mode d'action du tacrolimus reste imparfaitement connu. Dans le cytosol des lymphocytes T il se lie à l'immunophiline FKBP-12 (ou FK-506 binding protein) pour former un complexe à 5 sous-unités (une protéine de liaison, le tacrolimus, la calmoduline et les calcineurines A et B) dont le rôle est d’inhiber l’activité phosphatase de la calcineurine. Cette inhibition conduit au blocage de la prolifération des cellules T et de la transcription du gène de l'interleukine 2, conduisant à une réduction marquée de l'activité des lymphocytes T effecteurs. Bien que ce mode d'action soit similaire à celui de la ciclosporine A, une étude a prouvé une efficacité supérieure du tacrolimus dans la prévention du rejet aigu.
Pharmacocinétique
Absorption
L’absorption du tacrolimus a lieu à tous les niveaux du tractus digestif. La résorption est présente de grandes variations inter et intra-individuelles, mais elle est augmentée à jeun. La biodisponibilité de la forme orale varie donc de 5% à 67% et est en moyenne de 20 à 25 %.
Distribution
Le volume de distribution du tacrolimus est très élevé (plus de 1300 litres). À cause de la grande hydrophobie de la molécule, sa distribution se fait surtout dans les lipides. Les concentrations dans le poumon, la rate, le cœur, le rein et le pancréas après l'équilibre de distribution sont nettement supérieures aux concentrations plasmatiques, indiquant ainsi une grande affinité tissulaire.
Des études ont montré que le sang total est un échantillon meilleur que le plasma pour étudier la pharmacocinétique du tacrolimus. En effet, il se lie aux érythrocytes et aux protéines, surtout l’albumine et l’α1-glycoprotéine acide. La distribution entre le plasma et les érythrocytes est affectée par plusieurs paramètres : l’hématocrite, la température de séparation du plasma, la concentration du tacrolimus et la concentration des protéines plasmatiques.
Sa grande hydrophobie lui permet de traverser la barrière hémato-encéphalique ainsi que la barrière placentaire. Il est donc excrété dans le lait maternel et est contre-indiqué en cas d'allaitement.
Métabolisme
Il est hépatique à plus de 99 % par la voie du cytochrome P450, isoforme CYP-3A4. Les métabolites du tacrolimus ne sont pas actifs.
Élimination
La demi-vie du tacrolimus est très variable. Très élevée chez le sujet sain (pouvant dépasser les 40 heures), elle se situe entre 5,6 et 16,6 heures chez le transplanté car la clairance du médicament est augmentée. Le médicament est éliminé presque exclusivement dans les fécès.
