Dans les zones tempérées, les cas d'encéphalites dus à ce virus se produisent généralement en fin d'été ou au début de l'automne. Dans les autres régions plus chaudes, le virus est susceptible d'être transmis tout au long de l'année.
Des cas humains de fièvre, liés au virus du Nil occidental, ont été rapportés en Afrique, au Moyen-Orient, en Inde, en Europe, en Océanie (sous-type Kunjin) et, plus récemment sur le continent américain, où une première épidémie s'est déclarée dans la ville de New York en 1999. Quatre cas mortels ont été signalés en Grèce au cours de l'été 2010 et six autres dans le centre de la Russie.
De récentes flambées d'encéphalite à virus du Nil Occidental chez les humains ont eu lieu en Algérie (1994), Roumanie (1996 à 1997), République tchèque (1997), République démocratique du Congo (1998), Russie (1999), Etats-Unis (1999 à 2009), Canada (1999-2003), et Israël (2000).
Les épizooties de la maladie chez les chevaux se sont produites au Maroc (1996), en Italie (1998), aux États-Unis (1999 à 2001), et en France (2000). En 2003, le virus du Nil occidental s’est propagé chez les chevaux au Mexique.
Aux Etats-Unis en 2008, le virus du Nil Occidental a été isolé chez des animaux dans 47 Etats des USA et à Porto Rico. 45 Etats ont signalé des cas humains en 2008, le Maine l’Alaska et Hawaï étant les seuls états n'ayant jamais présenté de cas humain. (le Maine a recensé des cas occasionnels chez les animaux.)
Dans le sud de la France, la première épidémie humaine décrite a eu lieu en 1962 avec 50 cas d'encéphalites dont 10 cas sévères, et entre 1975 et 1980, de nouveaux cas humains ont été identifiés en Camargue et en Corse.
Au niveau individuel, les moyens de prévention traditionnels contre les moustiques sont efficaces : moustiquaire, insecticide, crème anti-moustique. Le port de vêtements couvrants protège également.
Il est recommandé d’éviter tout contact à mains nues avec des animaux morts.
En 2003 :
Depuis cette, les banques de sang des États-Unis dépistent systématiquement le virus chez les donneurs de sang.
Par mesure de précaution, le National Blood Service du Royaume-Uni effectue un test pour rechercher cette maladie chez les donneurs qui font un don dans les 28 jours qui suivent un voyage aux Etats-Unis ou au Canada, et entre les mois de Mai et de Septembre n'accepte plus aucun don de quelqu'un qui a visité ces deux pays au cours des 28 jours précédents.
La Croix-Rouge suisse a également pris des mesures préventives : toute personne revenant des zones où sévit le virus, dont les États-Unis, est sous le coup d'une interdiction de donner son sang pour une période de six mois. L'Établissement français du sang interdit également le don de sang pendant une durée de 4 semaines après un voyage aux États-Unis ou en zone où des cas humains ont été signalés.