Généralement le malade récupère spontanément, parfois avec des séquelles, mais la maladie peut s'avérer mortelle, chez les personnes âgées ou immunodéprimées dans 3 à 15% des cas.
Aux États-Unis en 2007, sur un total de 3630 cas d'infection par le virus du Nil Occidental avec maladie neuro-invasive, 124 décès ont été signalés. Cela signifie que pour les infections sévères, on observe 3,4% de décès et que le taux de mortalité général a été probablement largement inférieur à 4% puisque la plupart des cas sont bénins.
La transmission verticale du virus du Nil occidental par des femelles de moustiques Culex pipiens à leur descendance a été démontrée en laboratoire. Il a été suggéré que les Culex infectés verticalement pouvaient survivre à l'hiver pour relancer un cycle d'amplification du virus, le printemps suivant. Les moustiques Culex passent l'hiver en hibernation dans les structures protégées telles que les silos à légumes, les granges, les grottes, les tunnels abandonnés et autres lieux souterrains. Les premiers moustiques adultes présentant après hivernage un test positif pour le virus ont été découverts à New York, en 2000. Depuis lors, des échantillons positifs ont été identifiés dans le New Jersey, en 2003 et en Pennsylvanie, en 2003, 2004 et 2005.
Selon des chercheurs américains, l'épidémiologiste John Marr et le microbiologiste Charles Calisher, le conquérant Alexandre le Grand aurait été victime, non pas du paludisme ou de la fièvre typhoïde, mais du virus du Nil occidental. Ils fondent leur hypothèse sur une relecture du récit de l'auteur grec Plutarque et de ceux des autres historiens contemporains au décès du jeune empereur de 32 ans.
Jusqu'à présent, il était communément admis que sa mort avait été causée, à son retour du sous-continent indien, soit par un empoisonnement, soit par une des nombreuses maladies infectieuses qui sévissaient alors en Mésopotamie. Au moment de pénétrer dans Babylone, il éprouva les premiers signes de sa mystérieuse maladie, avant de succomber deux semaines plus tard, épuisé par la conjonction d'une fièvre croissante et d'un grand affaiblissement qui dégénérera en encéphalopathie.
La nouvelle hypothèse se fonde sur l’existence de cas rapportés de mortalité aviaire survenus avant la maladie d’Alexandre
Dans Les vies des hommes illustres, Plutarque raconte : « Lorsque Alexandre fut près des murs de la ville, il vit plusieurs corbeaux qui se battaient avec acharnement et il en tomba même quelques-uns à ses pieds ». Selon les chercheurs, cette observation qui jusqu'à présent était passée inaperçue, rappelle étrangement les nombreux décès d'oiseaux observés en 1999, au Zoo du Bronx ou au Wildlife Conservation Park à New York, quelques semaines avant la survenue des premiers cas humains de fièvre causée par le virus du Nil occidental.
La Mésopotamie, région de l'Irak actuel, régulièrement inondée par les crues du Tigre et de l'Euphrate, est un havre de choix pour le moustique Culex. Cependant certains détracteurs objectent que les épidémies de fièvre sont actuellement seulement observées au mois de juillet alors qu'Alexandre le Grand est décédé au mois de juin. Il est quand même à noter que certaines années les premiers cas apparaissent dès le mois de juin.
Les études de lignées phylogénétiques ont déterminé que le virus du Nil Occidental a émergé comme virus distinct, il y a environ 1000 ans. Ce virus initial a évolué vers deux lignées distinctes, la lignée 1 et ses multiples variantes est la source de la transmission de l'épidémie en Afrique et partout dans le monde, tandis que la lignée 2 reste une zoonose purement Africaine.
Le virus du Nil Occidental a été isolé pour la première fois chez une femme Omogo fiévreuse âgée de 37 ans dans la région du Nil Occidental de l’Ouganda en 1937 lors de recherches sur le virus de la fièvre jaune. Une série de tests sérologiques réalisés en 1939 en Afrique centrale ont trouvé des résultats positifs pour les anticorps contre le virus allant de 1,4% (Congo) à 46,4% (région du Nil Blanc, au Soudan). Il a ensuite été identifié en Égypte (1942) et en Inde (1953), une enquête sérologique en 1950 en Egypte a révélé que 90% des habitants âgés de plus de 40 ans présentaient des anticorps contre le virus. L'écologie a été caractérisée en 1953 par des études en Égypte et Israël. Le virus a été identifié comme une cause possible de graves méningo-encéphalite chez les patients âgés, durant une épidémie survenue en Israël en 1957. Cette maladie a été observée chez les chevaux en Egypte et en France au début des années 1960 et s’est révélée largement répandue en Europe du Sud, Asie du sud-ouest et Australie.
La première apparition du virus du Nil Occidental dans l'hémisphère occidental date de 1999 avec des cas d'encéphalite signalés chez les humains, les chiens, les chats et les chevaux, et la propagation ultérieure aux États-Unis, épisode qui constituera sans doute un jalon important dans l'histoire évolutive de ce virus. La flambée américains a commencé dans la zone de New York (plus particulièrement, College Point, dans le Queens) et le virus a été retrouvé plus tard au New Jersey et au Connecticut . La maladie est censée avoir été transmise par un oiseau infecté ou des moustiques, bien qu'il n'existe aucune preuve évidente.Le virus des États-Unis était très étroitement apparenté à une souche de lignée 1 découverte en Israël en 1998. Depuis les premiers cas en Amérique du Nord en 1999, le virus a été signalé partout aux États-Unis, au Canada, au Mexique, aux Caraïbes et en Amérique centrale. Il y a eu des cas humains et chez les chevaux, et de nombreux oiseaux ont été infectés. Le Macaque berbère, Macaca sylvanus a été le premier primate non-humain à contracter le virus du Nil Occidental. Les souches américaines et israéliennes sont toutes les deux remarquables par des taux de mortalité élevés dans les populations aviaires infectées, la présence d'oiseaux morts, surtout des corvidés, pouvant être un indicateur précoce de l'arrivée du virus.
Par le biais d’un cirque médiatique le public a été sensibilisé au virus du Nil Occidental en 2001/2002. Cette couverture journalistique a été vraisemblablement le résultat d'apparitions successives du virus dans de nouvelles zones, et a eu pour effet involontaire d'augmenter le financement de la recherche sur ce virus et le domaine connexe des virus transmis par les arthropodes. Ces recherches ont amélioré notre connaissance des virus transmis par les moustiques.