Les alcaloïdes tropaniques principaux du stramonium sont l'hyoscyamine et la scopolamine. L'hyoscyamine a des effets parasympathicolytiques (c'est-à-dire qui s'opposent à l'action du système nerveux parasympathique) se traduisant par une tachycardie, une mydriase, une diminution des sécrétions (salive, sueur) et un ralentissement du transit intestinal. La scopolamine est aussi un parasympathicolytique provoquant en outre d'intense hallucinations délirantes, de l'amnésie (amnésie lacunaire antérograde) et des pertes de conscience.
L'activité anticholinergique des alcaloïdes de la plante produit un délire hallucinatoire de plusieurs heures.
Le stramoine est très vénéneux, c'est la plante la plus toxique de toutes les solanacées[réf. souhaitée], ce qui la rend potentiellement dangereuse même pour un usage chamanique.
C'est à partir de datura stramoine que le chimiste allemand Albert Ladenburg isole en 1881 la scopolamine.
Condorcet est mort en avalant de la stramoine et de l'opium.
Il est utile dans la lutte contre les doryphores pour le maraichage. Il attire les doryphores qui y pondent, les oeufs éclosent et les jeunes larves s'empoisonnent en se nourrissant de la plante.[réf. souhaitée]
C'est aussi une adventice des cultures maraîchères ou céréalières.
Il est utilisé par certaines ethnies d'Amérique à des fins médicinales ou lors de rituels initiatiques.
Il est notamment présent dans la composition du wysoccan, une préparation intervenant dans les rituels de passage à l'âge adulte des jeunes garçons chez les indiens algonquin.
Le Datura stramonium (et le D. metel) entre dans les préparations utilisées par les faiseurs de zombis à Haïti. Un zombi est une personne qui a été tuée puis réanimée par un sorcier vaudou. Dans un premier temps, la victime absorbe à son insu un "poison à zombie" comportant des extraits séchés de crapaud de mer, du cartilage de poisson globe fou-fou, des ossements broyés de jeune garçon etc. Sous l'effet des toxines, la victime perd connaissance. Son entourage la croyant morte procède à une inhumation. Dans les heures qui suivent l'enterrement, le bokor (sorcier) réanime la personne zombifiée en lui donnant un "antidote" composé de concombre-zombie (Datura stramonium ou metel), de bois-caca, bois chandelle et gaïac. Pour l'éthnobotaniste W. Davis, la première intoxication résulterait de la tétrodotoxine des poissons globes et la seconde utiliserait les propriétés hallucinogènes du datura pour prendre le contrôle total de la victime.
Il a été utilisée comme plante médicinale pour ses effets antispasmodiques et sédatifs du système nerveux central, préconisée contre l'asthme et les névralgies. La pratique des cigarettes antiasthmatiques au datura est cependant interdite en France depuis 1992 à cause des accidents que cela provoquait (chez des toxicomanes qui en détournaient l'utilisation).
Datura metel et D. stramonium ont des usages médicinaux semblables un peu partout dans le monde. Quand les deux plantes sont présentes dans un pays la terminologie traditionnelle ne permet pas en général de les distinguer.
A Madagascar et en Afrique tropicale, le datura est traditionnellement utilisé pour traiter l'asthme, la toux, la tuberculose et la bronchite. Les feuilles, les fleurs séchées sont fumées sous forme de cigarettes. La plante entre aussi dans diverses préparations sédatives pour calmer les patients atteints de troubles mentaux.
En Afrique de l'ouest (Sénégal, Guinée, Ghana, Nigéria), des cataplasmes de feuilles broyées sont prescrits pour les oedèmes inflammatoires ou les rhumatismes.
En Éthiopie, l'huile confectionnée avec les graines sert à masser les parties douloureuses.
Les graines sont aussi utilisées comme raticide (en mélange avec de la farine de sorgho) ou pesticide (contre les chenilles ravageuses, les puces, les chiques etc.).
En Inde, une préparation faite de jus de feuilles de datura, de nimba (Azadirachta indica) et de taambula (Piper bettle) est appliquée sur l'eczéma. Le jus des feuilles est aussi donné comme anthelmintique et antipyrétique.