La Fabrique royale de tabac occupe un vaste espace à proximité du cœur de la ville. Elle est située à proximité du Palais de San Telmo, de l'Hôtel Alfonso XIII et du Parc de María Luisa, et figure de ce fait sur le parcours habituel des touristes qui visitent Séville. L'ancienne fabrique se présente sous la forme d'un gigantesque volume rectangulaire à deux niveaux, de 185 mètres sur 147. Il s'agit donc du plus grand monument espagnol, après le monastère royal de l'Escorial, près de Madrid.
En raison de la longévité des travaux, et de la succession d'architectes, l'édifice présente une grande variété de styles et d'influences, qui ne compromet pas pour autant son unité. Il emprunte des éléments à l'architecture défensive, à travers ses fossés et son pont-levis, mais aussi à l'architecture de la Renaissance dans son plan et ses façades. L'influence baroque est perceptible sur le portail principal et la fontaine centrale, tandis que certains patios trahissent l'inspiration néoclassique.
La fabrique a été conçue dès le départ en fonction des activités industrielles qui motivaient sa construction, d'où l'organisation autour de patios et galeries, qui devaient permettre l'"oreo", deuxième séchage des feuilles de tabac. Aussi, l'accès au toit – plat – a été rendu possible par de petits escaliers intérieurs, par lesquels les ouvriers pouvaient apporter les feuilles à sécher avant traitement. L'imposant volume des cours et des pièces est motivé par la quantité du personnel et les nécessités du travail du tabac, réalisé avec force outils et moulins actionnés à l'aide de bêtes de somme. Ces exigences fonctionnelles n'ont pas empêché de doter le monument d'une grande monumentalité et de qualités esthétiques indéniables, qui transparaissent dans son architecture et son décor.
L'ensemble de la fabrique est entouré de belles grilles en ferronnerie. Entre celles-ci et la bâtisse ont été aménagés des jardins. Une partie du bâtiment est encore entouré de ses fossés, et le pont-levis méridional est toujours en place. La présence de ces fossés ne répond à aucune exigence défensive. Les architectes ont certainement souhaité, à travers eux, transmettre l'idée d'un monde autonome et indépendant du reste de la ville
L'extérieur de l'édifice présente une belle unité. Les quatre façades sont bâties selon le même schéma. Elles sont scandées par une série de pilastres épurés qui délimitent des travées régulières, dans lesquelles prennent place des fenêtres. Celles du second niveau sont surmontées de frontons triangulaires fortement saillants, et sont ornées de balustrades en fer forgé. Les façades sont couronnées sur toute leur longueur d'une élégante balustrade aveugle portant sur un épais entablement, ainsi que de vases placés dans le prolongement vertical des pilastres.
L'élément extérieur le plus remarquable est sans conteste le superbe portail baroque de la façade principale, au nord. Il fut dessiné par Van der Borcht, et sculpté par Cayetano da Costa entre 1751 et 1754. Placé en forte saillie par rapport à la façade, il se compose de deux niveaux d'élévation, comme souvent dans les ouvrages de ce type à Séville. Le premier niveau est percé d’une haute et large porte en plein-cintre, dont les piédroits et l'archivolte sont finement décorés. La porte est encadrée de quatre colonnes à chapiteaux corinthiens, portant une petite frise à métopes et triglyphes. Sur cet ensemble repose le deuxième niveau orné d'une belle balustrade, clôturant un large balcon, s'étendant sur toute la longueur du portail. Une porte rectangulaire trône en son centre, et est encadrée de piédroits finement sculptés. Elle est flanquée de quatre colonnes à chapiteaux ioniques. Le tout est surmonté d'un fronton échancré (les rampants sont découpés, mais le faîte est conservé), au centre duquel figurent les armes du royaume d'Espagne. Au sommet du fronton est implantée une statue allégorique de la Renommée. Sculptée en pierre d'Estepa, elle est dotée d’ailes en cuivre doré. Cette statue sert de logo à l'université. Les portails qui ornent les autres façades sont de caractère très nettement néoclassique, et leur décoration, très épurée, diffère sensiblement de la profusion d'éléments décoratifs du portail principal.
C'est à l’intérieur de l'édifice que se manifeste le mieux l'adéquation entre le bâtiment et ses fonctions originelles. Les quatre portails, placés au centre des différentes façades, s'ouvrent sur des couloirs, qui se rejoignent au niveau principal et structurent ainsi la fabrique selon un plan cruciforme. L'ensemble de l'édifice s'articule autour de trois vastes patios et de galeries qui donnent accès aux différentes salles. Le volume de ces couloirs et de ces cours surprend par sa monumentalité. Le patio principal se distingue par ses dimensions et sa belle facture néoclassique. Entouré de volumineuses galeries à arcs en plein-cintre, il est égayé en son centre par une ravissante fontaine baroque. Deux petits patios, plus intimistes, sont également construits dans l'aile nord-ouest de l'édifice et disposent également de fontaines. De nombreux espaces ont été réhabilités afin de permettre leur utilisation dans le cadre universitaire : bureaux, salles de classe, amphithéâtres et bibliothèques ont remplacé les anciens ateliers.
La chapelle fut livrée en 1763. Elle arbore une belle et discrète composition, caractéristique du style baroque sévillan. La porte est encadrée de piédroits d'un grand raffinement, aux formes courbes, et surmonté d'un beau fronton brisé à volutes, dont les lignes s'inscrivent dans le prolongement de celles des piédroits. Au centre de ce fronton figure un oculus. Scandée par quatre pilastres, la façade est couronnée par un petit clocher à jour (type campenard), orné de colonnes et d'un fronton brisé, ainsi que de volutes sur les côtés. La chapelle fut agrandie au cours de la deuxième moitié du XXe siècle, le nombre de nefs passant de une à trois. Plusieurs retables, dont un du XVIIIe siècle, y sont conservés.
Une confrérie religieuse, la Hermandad de Los Estudiantes, fut fondée en 1924 par des étudiants et professeurs. Elle participe à la Semaine sainte depuis 1926, pour le Mardi saint, accompagnant lors des processions les effigies du Cristo de la Buena Muerte et María Santísima de la Angustia, patronne des étudiants. Elle a transféré son siège dans la chapelle de l’actuelle université en 1966.