Bien que le grand dauphin soit l'espèce de cétacé la plus abondante dans la Méditerranée, la taille de la population est en décroissance. Les causes de cette diminution sont attribuées à :
Les grands requins (tel le requin tigre, le requin requiem de sable et le requin bouledogue) sont des prédateurs naturels du grand dauphin. Les attaques observées en Australie ont principalement eu lieu dans la baie Shark, où des chercheurs ont observé que 74% des dauphins adultes recensés au cours de l'étude portaient des cicatrices attribuables à des attaques de requins.
Certains orques se nourrissent parfois de dauphins, alors que d'autres ont été observés nageant paisiblement en leur compagnie.
Nager en groupe permet aux dauphins de mieux se protéger contre les prédateurs, en plus de permettre l'utilisation de stratégies de fuite complexes. Les dauphins viennent en aide aux blessés en les maintenant hors de l'eau pour respirer, un comportement parfois aussi observé lors de rencontre avec des plongeurs en difficulté.
Le grand dauphin est chassé pour sa viande, ou parce qu'il est en compétition avec l'humain pour les mêmes poissons.
Les grands dauphins nagent souvent au milieu de bancs de thons. En encerclant les thons notamment, de nombreuses espèces de dauphin dont ceux-ci sont capturés par les filets dérivants pélagiques, ils y meurent noyés.
Au Japon et dans les îles Féroé, plusieurs espèces de dauphins, incluant les grands dauphins, sont l'objet de chasses organisées pour des raisons alimentaires ou pour la vente à des delphinarium, comme à Taiji. Les dauphins sont encerclés par des embarcations et les pêcheurs agitent sous l'eau des barres d'acier afin de créer un barrière sonore qui repousse les dauphins vers la plage, où ils sont ensuite capturés au moyen de filets, comme illustré dans le documentaire Oscar The Cove. Certains sont sélectionnés pour les delphinariums, alors que les autres sont menés au rivage pour être abattus et envoyés dans les marchés d'alimentation. En Italie, avant qu'il soit interdit de les chasser, les dauphins étaient tués pour être utilisés dans la préparation du « musciame », un plat constitué de filets de dauphins séchés au soleil. Aujourd'hui, la viande du dauphin est remplacée par celle du thon.
Certains dauphins sont conservés en captivité dans des delphinarium, où ils sont dressés pour faire des spectacles. Cette espèce fait partie des rares espèces de dauphin à pouvoir s'adapter à ces conditions de vie. Malgré tout, la vie d'un dauphin en delphinarium est plus courte que celle de leur congénères sauvages. Les défenseurs du bien-être animal en dénoncent les conditions de vie et la petite taille des piscines. Les partisans des delphinarium soutiennent au contraire que les dauphins y sont bien traités et qu'ils se plaisent à vivre et à travailler avec les humains.
L'interaction directe avec des grands dauphins, la delphinothérapie, est utilisé lors de la thérapie d'adultes et d'enfants handicapés, particulièrement dans les cas d'autisme et de dépression comme au Dolphin Reef Eilat en Israël.
Aux États-Unis et en Russie, des programmes militaires existent pour dresser les grands dauphins et leur apprendre à rechercher des mines et à repérer des sous-marins ennemis.
En Afrique, sur la côte de Mauritanie, les pêcheurs imraguens pêchent depuis plus de quatre siècles avec une population de dauphins qu'ils appellent en frappant la mer à coups de bâton. L'arrivée des dauphins pousse vers les filets des bancs de poissons. Hommes et cétacés partagent alors les prises.
En Italie, un grand dauphin surnommé Filippo s'est installé dans les eaux du port de Manfredonia, de 1998 jusqu'à sa mort en 2004. L'animal se montrait amical envers les humains, mais ce choix apparent de s'éloigner de ses semblables afin de vivre à proximité des humains est inhabituel et devint l'objet de recherche scientifique afin de mieux comprendre l'éthologie des populations de grands dauphins dans la Mediterranée. Filippo a été retrouvé mort en août 2004 de cause inconnue.
En Australie, à Monkey Mia, dans la baie Shark, un groupe de grands dauphins s'approche tous les matins de la plage pour interagir avec les touristes et pour recevoir de la nourriture. Tout comme Filippo, ceux-ci font l'objet d'études scientifiques.