Le 20 février 1942, au large de Rabaul, le USS Lexington détecta des avions japonais et envoya des F4F-3, dont un piloté par le lieutenant O'Hare qui abattit cinq Betty en quelques minutes ; il devint ainsi le premier as sur Wildcat et obtint le surnom de Butch (le boucher).
Le 18 avril 1942, 24 appareils F4F-3 et F4F-4 du VF-6 (USS Enterprise) escortèrent les B-25 du lieutenant-colonel James H. Doolittle pour son raid sur Tokyo.
Début mai, les 20 F4F-3 du VF-42 (USS Lexington) et les 22 F4F-3 du VF-2 (USS Yorktown) étaient prêts à défendre Port-Moresby au sud de la Nouvelle-Guinée. Le 7 mai, un premier combat eut lieu et neuf appareils japonais furent perdus contre deux Wildcat. Le 8, des Wildcat escortant des TBD Devastator à l'attaque du porte-avions Shokaku abattirent une douzaine de Zéro. Les Japonais renoncèrent à attaquer Port-Moresby mais le Lexington fut coulé.
Le 7 août 1942, les Américains débarquèrent à Guadalcanal et prirent l'aérodrome qu'ils baptisèrent Henderson Field. 19 F4F-4 du VMF-223 (escadron de chasse des Marines) y atterrirent en provenance du porte-avions d'escorte Long Island (en). Fin août les rejoignent le VMF-24, puis le VMF-121 en septembre, le VMF-212 (commandé par le lieutenant-colonel Joe Bauer) en octobre et les VMF-112 et VMF-122 en novembre. Lors de l'arrivée de la VMF-212, Joe Bauer (qui se posait toujours en dernier) repéra un groupe de Val en approche, les attaqua (presque à court de carburant) et abattit quatre de ces bombardiers : il fut décoré de la médaille d'honneur de Congrès mais ne vécut pas assez longtemps pour la recevoir (abattu le 14 novembre). Le capitaine Joe Foss (VMF-121), surnommé Swivel Neck Joe (« Joe au cou pivotant » car il scrutait toujours l'horizon à la recherche des Zéros), remporta 26 victoires, toutes sur Wildcat. Le 23 octobre, il abattit quatre Zéros sur les 25 qui attaquaient son escadrille. Le 25 octobre, il en abattit cinq. Joe Foss reçut la Distinguished Flying Cross le 9 novembre : son escadrille (surnommée Joe's Flying Circus) étaient alors créditée de 72 victoires. Joe Foss fut évacué du front en 1943 atteint de la malaria.
En août 1942, les porte-avions Saratoga, Wasp et Enterprise affrontèrent au large des Salomon orientales (Guadalcanal) les porte-avions Shokaku et Ryujo. Le 24, le Ryujo fut coulé. Ce même jour, peu après 16 heures, l'amiral Fletcher envoie 53 Wildcat des VF-5 et VF-6 affronter une vague d'avions japonais. Ces F4F-4 abattirent de nombreux avions mais l'Enterprise fut endommagé. Les raids américains des 24 et 25 août endommagèrent le porte-avions léger Chitose et obligèrent les Japonais à quitter les îles Salomon. Fin août, le Saratoga fut endommagé par un sous-marin et mi-septembre, ce fut le Wasp qui fut touché et qui sombra. En septembre 1942, seul le Hornet pouvait affronter quatre porte-avions adverses encore valides. L'Enterprise fut donc hâtivement réparé et rejoignit la flotte américaine en octobre. La bataille des îles Santa Cruz (archipel entre les Nouvelles-Hébrides et les Salomon) débuta le 26 octobre 1942 : le Zuiho et le Hornet furent coulés, le Shokaku sérieusement endommagé. Seuls restaient valides le porte-aéronef américain USS Enterprise et les porte-avions japonais Junyo et Hiyo à l'issue de la bataille. Les 34 F4F-4 du VF-10 USS Enterprise et les 36 F4F-4 du VF-72 (Hornet) avaient détruit près de 100 avions japonais contre la perte de 74 avions américains de tous types. Le lieutenant Vejtasa (VF-10) et l'enseigne Wrenn (VF-72) devinrent as en une seule journée en abattant respectivement sept et cinq avions.