L'artère maîtresse reste la voie de Paris à Marseille par Lyon, avec une antenne sur Rouen où se construit Le Havre.
L'occupation de la Provence en 1486 a donné à la France une façade méditerranéenne. Sur cette voie se greffent des voies parallèles, complémentaires ou rayonnantes. Subsiste toujours la voie de Paris à Clermont-Ferrand, mais le tronc essentiel devient le Rhône et sa vallée, trait d'union entre l'Océan et l'Italie génoise ou florentine, alors en pleine ascension. La route muletière suit la rive gauche; déplacée vers l'est, une autre voie, par Carpentras, gagne Aix-en-Provence. S'enfonçant dans les Alpes, une voie gagne le col de la Croix-Haute, frontière climatique, et, par Sisteron, rejoint Marseille. D'autres routes arrivent à Marseille ou à Aigues-Mortes, d'où se développe un éventail de voies maritimes vers Gênes, l'Orient, l'Afrique du Nord, et surtout la Catalogne et l'Espagne. Se retrouvent, dans le cycle Gênois, marchands d'Allemagne, de Genève, de Lyon et de Savoie. Dès Pont-Saint-Esprit, la voie d'Espagne bifurque pour gagner le Languedoc par Nîmes, Montpellier jusqu'à Toulouse et, de là, à Bordeaux, reprenant la route romaine.
La reprise des relations avec Bordeaux a suivi l'expulsion définitive des Anglais hors de la Gascogne en 1453. Le parlement de Bourges, installé à Poitiers de 1418 à 1436, avait été en relations constantes avec le roi et toutes les parties du royaume par l'intervention d'huissiers, de sergents royaux, de chevaucheurs, de messagers à pied ou de moines mendiants. La paix revenue, après la guerre de Cent Ans, la situation change, non pas brutalement mais radicalement.
Louis XI institue dans le royaume en 1477, et tout d'abord sur les routes militaires de Bourgogne, de Picardie et de Guyenne, un service de relais assurant la fourniture de chevaux, seul moyen de transport rapide à l'époque. C'est le premier réseau de poste français. Il est, à en croire les mémorialistes, inspiré par l'idée que l'existence d'un système centralisé de poste royale ne peut que renforcer le pouvoir monarchique.
Les cavaliers de l'écurie royale utilisent ces relais dits de la poste aux chevaux pour échanger leur monture fourbue contre un cheval frais et assurer ainsi le transport à vive allure de la correspondance officielle du souverain. Louis XII met le service des relais de poste à la disposition des voyageurs en 1506
Depuis le début du XVIe, le grand axe nord - sud-ouest a été ainsi une «route de poste», dans sa partie médiane, entre Tours et Bordeaux, de même que la route de Lyon. Toutes les sept lieues environ, existaient des relais nantis de chevaux frais et de cavaliers disponibles. La vitesse du cheval au galop sera immuable jusqu'au rail.
Vers l'est et l'Allemagne, on rejoint le Rhin à travers le Jura ou les Vosges, peu par la porte de Bourgogne, Besançon et Belfort, davantage par Nancy et la Lorraine, par Metz et par Strasbourg. Bâle, Francfort et les villes d'Allemagne du Sud sont atteintes de Lyon de la même façon.
Vers le nord, par Reims et la Champagne, ou Amiens et la Picardie vers Bruxelles, et Gand, capitales des Pays-Bas espagnols; Anvers a eu également sa zone d'attraction..
S'accroît également la fréquentation de l'autre voie nord-sud qui s'ouvre, à partir de la Suisse et de Genève, vers la Savoie, le Dauphiné et la Provence, le long du sillon alpin. Cette bretelle préalpine, demeurée longtemps au second plan, est liée à la conjoncture genevoise et internationale