Le 12 septembre 1857, il épousa Ursula North. Il continua sa carrière d'enseignant tout en projetant de devenir un auteur publié. Le couple peinait financièrement et ils ne purent s'acheter une maison que deux ans plus tard. En 1860, John Burroughs fit une petite percée en tant qu'auteur lorsque l'Atlantic Monthly, un magazine tout récemment apparu, accepta son essai Expression. L'éditeur, James Russell Lowell, le trouva tellement proche des écrits d'Emerson, qu'il pensa au début que Burroughs avait plagié son ami de longue date. Un court poème, Waiting, attira également l'attention.
En 1864, Burroughs accepta un poste de greffier au Département du Trésor des États-Unis. Il devint par la suite inspecteur de la banque fédérale et continua dans cette voie jusque dans les années 1880. Pendant tout ce temps, il continua à publier et s'intéressa à la poésie de Walt Whitman. Burroughs rencontra Whitman pendant la Guerre de Sécession à Washington ; ils devinrent amis.
Whitman encouragea Burroughs à développer ses écrits sur la nature, mais aussi ses essais philosophiques et littéraires. En 1867, Burroughs publia Notes on Walt Whitman as Poet and Person (Notes sur Walt Whitman en tant que poète et individu), le premier ouvrage biographique et critique sur le poète, qui fut largement (et anonymement) modifié par Whitman lui-même avant sa publication. Quatre ans plus tard, la maison d'édition Hurd & Houghton de Boston publia le premier recueil d'essais de Burroughs sur la nature, Wake-Robin.
En 1874, Burroughs acheta une grande ferme à West Park (État de New York), qui fait maintenant partie de la ville d'Esopus. Là, il fit pousser diverses cultures, avant de se concentrer sur la culture du raisin de table, et se consacra à ses écrits tout en continuant à travailler pendant plusieurs années comme inspecteur à la banque fédérale. Sa propriété est appelée Riverby.
Plus tard, il acheta un terrain proche et, en automne 1894, il commença à travailler avec son fils Julian Burroughs sur une cabane de style Adirondack, appelée Slabsides. Là, il écrivait, faisait pousser un grand champ de céleri et recevait des visiteurs, parmi lesquels des étudiants du Vassar College proche.
Au début du siècle, Burroughs rénova une vieille ferme près de sa maison natale et l'appela Woodchuck Lodge. Elle devint sa résidence d'été et le resta jusqu'à sa mort.
Il publia plus de 30 ouvrages ainsi que des centaines d'essais et de poèmes dans des magazines. Certains de ses meilleurs essais traitent de ses Catskills natales. À la fin des années 1880, dans l'essai intitulé The Heart of the Southern Catskills (Le Cœur des Catskills du sud), il fit le récit d'une ascension de Slide Mountain, le plus haut sommet de la chaine des Catskills. À propos de la vue au sommet, il écrivit : « L'ouvrage de l'homme se réduit, les traits originaux du vaste globe ressortent. Le moindre objet ou point devient minuscule ; la vallée de l'Hudson est une simple ride sur la surface de la terre. On découvre avec surprise que ce qui est vraiment grand, c'est la terre elle-même qui, s'étendant de tous côtés à perte de vue, dépasse l'entendement. » Une partie de cette citation se trouve sur une plaque commémorative au sommet de la montagne, sur un affleurement de roche appelé Burroughs Ledge. La Slide Mountain, et les monts voisins, Cornell et Wittenberg, qu'il a également gravis, ont été nommés The Burroughs Range (la chaine Burroughs).
D'autres essais sur les Catskills traitaient, avec autant d'ironie que de vénération et d'admiration, de la pêche à la truite, de randonnées dans les Peekamoose Mountain et Mill Brook Ridge, et de la descente du bras est du fleuve Delaware. C'est essentiellement pour cela qu'il est commémoré et connu dans la région, bien qu'il ait beaucoup voyagé et écrit sur de nombreuses autres régions, et qu'il ait commenté les controverses de l'époque sur les sciences naturelles, telle que la toute nouvelle théorie de la sélection naturelle. Il débattait également de questions philosophiques ou littéraires, et publia un autre ouvrage sur Whitman en 1896, quatre après la mort du poète. Ses écrits ont contribué à persuader l'establishment littéraire des qualités de Whitman.
À la fin de sa vie, Burroughs accompagnait de nombreuses personnalités de l'époque, parmi lesquels Theodore Roosevelt, John Muir, Henry Ford (qui lui fit don d'une automobile, une des premières de la Vallée de l'Hudson), Harvey Firestone, et Thomas Edison. Il participa notamment en 1899 à l'expédition d'Edward Henry Harriman en Alaska.
Dès le début de son mariage avec Ursula, le couple eut des problèmes liés à l'aversion extrême de sa femme pour les relations physiques. En 1901, Burroughs rencontra une admiratrice, Clara Barrus, médecin à l'hôpital psychiatrique de Middletown (New York). Clara avait 33 ans et Burroughs avait presque le double de son âge. Elle fut le grand amour de sa vie et devint par la suite son exécutrice testamentaire. Elle vint habiter chez lui après le décès d'Ursula en 1917.
Il mourut dans un train en revenant de Californie au cours du printemps 1921. Il fut inhumé à Roxbury, le jour de son 84e anniversaire, au pied d'un rocher sur lequel il avait joué pendant son enfance. Woodchuck Lodge fut déclaré « National Historic Landmark » en 1962, de même que Riverby et Slabsides en 1968. Les trois sites sont sur la liste du National Register of Historic Places.
Burroughs fut un auteur populaire et estimé en son temps. Un prix décerné à un écrit sur la nature a reçu son nom, ainsi que 11 écoles américaines, parmi lesquelles des collèges de Milwaukee (Wisconsin) et Los Angeles (Californie), un lycée de Burbank (Californie), et un établissement d'enseignement secondaire privé à Saint-Louis (Missouri). Depuis sa mort en 1921, la John Burroughs Association lui rend hommage.
De nombreux essais de Burroughs ont été publiés pour la première fois dans des magazines populaires. Il est connu surtout pour ses observations sur les oiseaux, les fleurs et les scènes rurales, mais les sujets de ses essais vont de la religion à la littérature. Burroughs était un ardent défenseur de Walt Whitman et de Ralph Waldo Emerson, mais quelque peu critique à l'égard de Henry David Thoreau.