Fondateur du calcul des variations avec Euler et de la théorie des formes quadratiques, il démontre le théorème de Wilson sur les nombres premiers et la conjecture de Bachet sur la décomposition d’un entier en quatre carrés. Son nom figure partout en mathématiques. On lui doit le théorème de Lagrange sur la théorie des groupes, un autre sur les fractions continues, l’équation différentielle de Lagrange.
En physique, en précisant le principe de moindre action, avec le calcul des variations, vers 1756, il invente la fonction de Lagrange, qui vérifie les équations de Lagrange, puis développe la mécanique analytique, vers 1788, pour laquelle il introduit les multiplicateurs de Lagrange. Il entreprend aussi des recherches importantes sur le problème des trois corps en astronomie, un de ses résultats étant la mise en évidence des points de libration (dits points de Lagrange) (1772).
Il élabore le système métrique avec Lavoisier pendant la Révolution. Il est membre fondateur du Bureau des longitudes (1795) avec, entre autres, Laplace et Jean-Dominique Cassini (Cassini IV). Il participe à l'enseignement de mathématiques de l’École normale de l'an III avec Joseph Lakanal, de l’École polytechnique (1794) avec Monge et Fourcroy, où il enseigne dès 1797. Il est aussi le fondateur de l’Académie de Turin (1758).
En mécanique des fluides, il introduisit le concept de potentiel de vitesse en 1781, bien en avance sur son temps. Il démontra que le potentiel de vitesse existe pour tout écoulement de fluide réel, pour lequel la résultante des forces dérive d’un potentiel. Dans le même mémoire de 1781, il introduisit, en plus, deux notions fondamentales : le concept de la fonction de courant, pour une fluide incompressible, et le calcul de la célérité d’une petite onde dans un canal peu profond. En rétrospective, cet ouvrage marqua une étape décisive dans le développement de la mécanique des fluides moderne.