Chlorpromazine - Définition

Introduction

Chlorpromazine
Général
Nom IUPAC
No CAS	50-53-3
No EINECS	200-045-8
Code ATC	N05AA01
Propriétés chimiques
Formule brute	C17H19ClN2S
Masse molaire	318,864 ± 0,022 g·mol-1
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	de 10 à 70%
Métabolisme	hépatique
Demi-vie d’élim.	16 à 30 heures
Excrétion	bile et urine
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration	oral, rectal, IM, IV
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La chlorpromazine est historiquement le premier médicament antipsychotique. Elle a été utilisée dans les années 1950 et 1960. Vendue sous forme de chlorhydrate de chlorpromazine (surnommée la « matraque liquide »), elle est sédative, calmante, elle a un effet antihypertenseur, elle est antiémétique, et possède des effets anticholinergiques et antidopaminergiques. Elle est aujourd'hui considérée comme un antipsychotique typique.

Classée comme antipsychotique de faible puissance, elle est utilisée dans le traitement des psychoses aiguës et chroniques, comme la schizophrénie et les phases maniaques du trouble bipolaire. On l'utilise aussi dans le traitement de la porphyrie, du tétanos, de certains problèmes liés à la croissance chez l'enfant, et comme préanesthésique.

Histoire

La chlorpromazine est issue de recherches sur la famille des phénothiazines menées par le laboratoire Rhône-Poulenc. À partir du noyau de phénothiazine, c'est toute une série d'antihistaminiques (antiallergiques) qui ont été mis au point, comme le Phénergan, l'Antergan, etc. Ces produits présentent un effet secondaire sédatif.

Après la découverte par Sir Henry Hallett Dale, en 1910, du rôle de l'histamine dans le choc anaphylactique, les chercheurs s'intéressèrent aux antihistaminiques de synthèse. Les premiers résultats essentiels furent atteints dans le laboratoire de chimie thérapeutique d'Ernest Fourneau, à l'Institut Pasteur. Dans le prolongement de ces découvertes et des travaux de chimistes américains, Mosmier et Halpern obtinrent, en 1942, la phenbenzamine, médicament actif et peu toxique. Et c'est en 1951 que Paul Charpentier mit au point la chlorpromazine (Largactyl), d'abord utilisée en chirurgie par Henri Laborit en association avec la prométhazine (Phénergan). L'année suivante, en 1952, « J. Delay et P. Deniker virent dans le Largactyl, médicament psychotrope, le prototype du médicament psychiatrique ». La voie était ouverte à la chimiothérapie des maladies mentales.

Henri Laborit (1914-1995) chirurgien de la Marine, alors en poste au Val de Grâce, menait des recherches depuis la Guerre, sur le choc ou maladie post-opératoire. C'est en plaçant des cochons d'Inde (fragiles au niveau tissulaire) en état de choc traumatique pour lutter contre ce syndrome, qu'il débute l'utilisation d'antihistaminiques (anti-histamine libérée dans les états de choc) dont les échantillons lui sont fournis par Rhône-Poulenc.

Utilisés seuls, ces produits ne peuvent rien contre le choc. Laborit, avec l'aide de Pierre Huguenard (fondateur de l'anesthésie en France), mélange différents anti-histaminiques au sein de ce qu'ils appellent désormais des cocktails lytiques. Laborit remarque que ses patients sont détendus avant l'opération dont ils récupèrent parfaitement, et qu'en outre, l'usage de ses cocktails lui permet d'opérer quasiment sans anesthésique (première phase) qui l'entraîne sur la voie de l'anesthésie sans anesthésique et de l'anesthésie potentialisée.

Très intrigué par ce qu'il décrit comme « un effet de désintéressement », il demande à Rhône-Poulenc une molécule qui présenterait cet effet non pas en effet secondaire, mais en qualité centrale. Il s'agit du 4560 RP, écarté par Rhône-Poulenc (car trop sédatif et pas assez anti-histaminique). Laborit l'expérimente avec une collègue psychiatre (Cornélia Quarti en 1951) mais cette expérience restera inédite.

Laborit, qui comprend l'intérêt de cette molécule pour la psychiatrie, demande aux psychiatres du Val de Grâce d'essayer la molécule (Hamon, Paraire et Velluz). Les psychiatres ne disposent alors que des cures de sommeil (barbiturates) ou des thérapies de choc pour tenter de traiter des patients qui sont destinés le plus souvent, à passer leur vie à l'asile. Les psychiatres du Val de Grâce essaient la molécule en association avec des cures de sommeil et ratent l'effet central de la molécule. Le gendre de Pierre Deniker (assistant de Jean Delay à Saint-Anne) assiste aux réunions hebdomadaires que Laborit tient au Val de Grâce et où il énonce ses résultats. Il sensibilise Deniker aux promesses du 4560 RP. Delay et Deniker débutent alors des tests systématiques de la molécule et observent des effets spectaculaires : les catatoniques reprennent la parole et sont accessible à la psychothérapie. Les agités maniaques se calment, cessent de hurler et s'alimentent normalement, l'asile, lieu de bruits et de fureur, change radicalement.

C'est le début de ce qui deviendra le premier neuroleptique (qui suspend le nerf) et qui va se propager en Europe dans un premier temps (Deniker sillonne les asiles d'Europe avec des échantillons de la chlorpromazine). Puis c'est au tour des États-Unis d'adopter la molécule par l'intermédiaire de Heinz Lehmann.

La chlorpromazine (dont le nom commercial Largactil renvoie à large action) est commercialisée dès 1952, alors que la molécule est encore en test en psychiatrie. Elle n'est à cette époque pas utilisée comme un médicament spécifique du traitement de la psychose. Ses premières indications sont vastes, elles s'étendent du prurit du nourrisson aux règles douloureuses. Néanmoins, l'usage de la chlorpromazine amène Deniker et Delay à repenser totalement la catégorisation des molécules à effet psychotrope et à inventer le terme de neuro-leptique.

Cette découverte majeure des qualités centrales d'une molécule issue des phénothiazines, ne fera pourtant pas l'objet d'un prix Nobel pour Henri Laborit. Il partagera le prix Albert Lasker (petit Nobel Américain) avec Lehman et Deniker en 1957, tandis que Daniel Bovet obtient le prix Nobel la même année, pour la découverte des antihistaminiques.