Érythropoïétine - Définition
La liste des auteurs de cet article est disponible ici.
Érythropoïétine en tant qu'agent thérapeutique
Il est utilisé en cas d'anémie chronique due à une insuffisance de sécrétion d'érythropoïetine, essentiellement lors d'une insuffisance rénale chronique mais aussi dans d'autres cas (lors de certains cancers par exemple). Elle est utilisée lors de certaines chimiothérapies aplasiantes (c'est-à-dire, qui détruisent les cellules souches de la moëlle osseuse) car cette hormone a un effet protecteur vis-à-vis des cellules souches érythrocytaires.
De par son mécanisme d'action, il ne s'agit en aucun cas d'un traitement de l'anémie aiguë, qui elle requiert des transfusions sanguines.
L'administration d'érythropoïetine peut entraîner quelques effets indésirables : hypertension artérielle, formation de caillots (phlébite ou embolie pulmonaire)... Elle pourrait également influencer défavorablement l'évolution de certains cancers.
Il a été noté quelques rares cas de résistance au produit dus à la production d'anticorps anti-érythropoëtine chez des patients traités au long cours. La conséquence est grave puisqu'elle se traduit par une anémie réfractaire, le patient étant résistant à sa propre érythropoïetine, nécessitant alors des transfusions itératives. La prescription d'un peptide de synthèse (hématide) se fixant sur les récepteurs d'érythropoïetine pourrait être alors une solution.
En chirurgie
Son utilisation en cas d'anémie, facilite les soins périopératoires, notamment en orthopédie en cas de prothèse de hanche et de prothèse du genou, etc., pour laquelle la crainte de poussée hypertensive et de phlébite, sans se prononcer sur d'autres complications (poussée néoplasique), s'avère à l'usage sans doute excessive.
L'apport de l'EPO au moins dans ce contexte de la prothèse articulaire semble majeur avec au moins deux avantages : la vigueur globale des opérés et la diminution du risque septique lié à l'immunodépression post-tranfusionnelle homologue. Elle permet aussi un moindre recours a la transfusion sanguine dans un contexte de pénurie de dons du sang.
EPO de synthèse
Il existe de nombreuses molécules d’EPO de synthèse, qui ne diffèrent que de peu : de la longueur des chaînes glycosylées ou/et de quelques acides aminés. Ce type de molécule est appelé RHuEPO en français comme en anglais, qui signifie Recombinant Human Erythropoïetin.
La technique de fabrication consiste en l'introduction du gène de l'EPO humaine dans une lignée cellulaire animale, qui produit ensuite la protéine, appelée dans ce cas epoetine, qui peut être isolée. Son principal inconvénient est la fréquence des injections nécessaires pour être efficace (plusieurs fois par semaine).
La NESP
La NESP (novel erythropoiesis stimulating protein) est considérée comme la RhuEPO la plus connue, et est connue aussi sous le nom de Darbepoetin alpha. Elle diffère de l'epoetine par la substitution de cinq acides aminés permettant l'assemblage de cinq chaînes glycosylées au lieu de trois.
- EPO naturel
- 3 chaînes glycosilées
- 165 acides aminés
- 30,4 kDa (kilo Dalton)
- 40% glycosilée
- 14 acides sialiques
- NESP
- 5 chaînes glycosilées
- 165 acides aminés mais 5 mutés
- 37,1 kDA
- 51% glycosilée
- 21 acides sialiques
Plus la molécule est glycosylée, moins il y a d’affinité entre l’EPO et l’EPOR (son récepteur). Donc le NESP a une vitesse de liaison avec l’EPOR inférieure à celle de l’EPO :
Nombre d'évènements d’association entre deux molécules par unité de temps :
k(on) = 5.0 x 10(8) M(-1)min(-1) pour le NESP
k(on) = 1.1 x 10(8) M(-1)min(-1) pour l’EPO
Avec kon = constante de taux d'association (M-1. min-1) Où min signifie minute et M=10^6
L’EPO est à peu près 5 fois plus rapide que le NESP pour s’associer avec l’epo-r. Comme l’EPO a une vitesse d’association plus rapide, il y a plus d’EPO internalisé par unité de temps, et donc le taux de dégradation de l’EPO par unité de temps est supérieure à celui du NESP. Sa demi-vie est inversement proportionnelle à la vitesse d’association, laquelle dépend des chaînes glycosylées et des acides sialiques.
La demi-vie est proportionnelle au nombre d'acides sialiques et au pourcentage de glycosylation de la molécule.
La vitesse d’internalisation est le même pour les deux ligands. Le ligand après internalisation est re-sécrété intact à 60 % et est dégradé à 40% dans les deux cas.
En pratique, l'utilisation de la NESP ne nécessite qu'une injection hebdomadaire (voire moins) contre plusieurs pour l'epoetine.
Le CERA
Le CERA (Continuous erythropoietin receptor activator) est une molécule d'érythropoïétine à laquelle est insérée une longue chaîne protéique, doublant quasiment son poids. Sa demi-vie est très allongée, permettant une injection mensuelle. Il a été développé par le laboratoire pharmaceutique suisse La Roche originellement pour traiter les anémies (MIRCERA).
Le laboratoire de Chatenay-Malabry, membre de l'AMA a découvert l'utilisation de CERA par des cyclistes à huit reprises :
-
-
-
-
-
-
-
-
Autres EPO de synthèse
Il existe de nombreux autres types en cours de développement.
Une classe particulière sont les peptides mimant l'érythropoïétine qui agissent sur le récepteur de l'érythropoïétine et dont la séquence d'acides aminées n'a rien à voir avec cette dernière. La première molécule de ce type, appelé hématide, est un oligopeptide modifié, produit par une bactérie. Son utilisation est en cours de test.
