En 1204, la IVe Croisade s'empara de Constantinople, et les vainqueurs se partagèrent l'Empire byzantin. La souveraineté nominale sur les Cyclades échut aux Vénitiens. Ces derniers annoncèrent alors qu'ils laisseraient la gestion des îles à qui serait capable de s'en emparer pour eux. La Sérénissime ne pouvait en effet faire face aux dépenses d'une nouvelle expédition Cette nouvelle suscita des vocations. De nombreux aventuriers armèrent des flottes à leurs frais, dont un riche Vénitien résidant à Constantinople, Marco Sanudo, neveu du Doge Enrico Dandolo. Il s'empara sans coup férir de Naxos en 1205 et en 1207, il contrôlait les Cyclades avec ses compagnons et parents. Son cousin Marino Dandolo devint seigneur d'Andros ; d'autres de ses parents, les frères Andrea et Geremia Ghisi (ou Ghizzi) devinrent maîtres de Tinos et Mykonos, plus des fiefs sur Kéa et Sériphos ; les Pisani prirent Kéa ; Jaccopo Barozzi eut Santorin ; Anafi échut à Leonardo Foscolo ; Pietro Guistianini et Domenico Michieli se partagèrent Sériphos et eurent des fiefs sur Kéa ; les Quirini gouvernèrent Amorgos. Marco Sanudo fonda le duché de Naxos avec les principales îles comme Naxos, Paros, Antiparos, Milos, Siphnos, Kythnos et Syros. Les Ducs de Naxos devinrent vassaux de l'empereur latin de Constantinople en 1210. Ils imposèrent le système féodal occidental sur les îles qu'ils dominaient. Dans les Cyclades, Sanudo était le suzerain et les autres ses vassaux. Venise ne profitait donc plus directement de cette conquête, même si le duché dépendait nominalement d'elle et qu'il avait été stipulé qu'il ne pouvait être transmis qu'à un Vénitien. Cependant, la République y avait trouvé avantage : l'Archipel avait été débarrassé de ses pirates, mais aussi des Génois et la route commerciale vers Constantinople était sécurisée. Les habitats redescendirent vers les côtes et y furent fortifiés par les seigneurs latins : Paroikia sur Paros, le port sur Naxos ou Antiparos.
La coutume de la Principauté de Morée, les Assizes de Romania devint rapidement la base de la législation dans les îles. En effet, à partir de 1248, le Duc de Naxos devint le vassal de Guillaume II de Villehardouin et donc à partir de 1278 de Charles Ier de Sicile. Le système féodal fut appliqué même pour les plus petites propriétés, ce qui eut pour effet de créer une importante « élite locale ». Les « nobles francs» reproduisirent la vie seigneuriale qu'ils avaient laissée derrière eux : ils se construisirent des « châteaux » où ils entretinrent une cour. Aux liens de vassalité s'ajoutèrent ceux du mariage. Les fiefs circulèrent et se fragmentèrent au fil des dots et des héritages. Ainsi, en 1350, quinze seigneurs dont onze Michieli se partageaient Kéa (120 km² et quelques dizaines de familles alors).
Cependant, ce système féodal « franc » (comme on appelait tout ce qui venait d'Occident à l'époque) se surimposa au système administratif byzantin, conservé par les nouveaux seigneurs : les taxes et corvées féodales étaient appliquées aux divisions administratives byzantines et l'exploitation des fiefs continuait selon les techniques byzantines. La loi byzantine resta aussi en vigueur pour les mariages et les propriétés pour la population locale d'origine grecque. Il en était de même pour la religion : si la hiérarchie catholique dominait, la hiérarchie orthodoxe subsistait et parfois, lorsque le curé catholique n'était pas disponible, la messe était célébrée par le pope orthodoxe. Les deux cultures se mêlèrent étroitement. On peut le voir dans les motifs des broderies populaires dans les Cyclades : les influences italiennes et vénitiennes y sont très présentes.
Au XIIIe siècle, la tentative de reconquête de l'Égée par Alexis Philanthropenos pour Michel VIII Paléologue, l'Empereur byzantin échoua devant Paros et Naxos, mais certaines îles avaient été conquises et gardées par les Byzantins entre 1263 et 1278. En 1292, Roger de Lauria ravagea Andros, Tinos, Mykonos et Kythnos, peut-être une conséquence de la guerre qui faisait rage entre Venise et Gênes. Au début du XIVe siècle, les Catalans firent leur apparition dans les îles, peu avant les Turcs. Le déclin des Seldjoukides laissa en effet le champ libre en Asie mineure à un certain nombre de principautés turkmènes dont les plus proches de la mer lancèrent à partir de 1330 des razzias dans l'archipel où les îles furent régulièrement pillées et leurs habitants emmenés en esclavage. Les Cyclades connurent alors un déclin démographique. Même lorsque les Ottomans commencèrent à s'imposer et à unifier l'Anatolie, les expéditions se poursuivirent, jusqu'au milieu du XVe siècle, en partie à cause du conflit entre Venise et les Ottomans.
Le Duché de Naxos passa temporairement sous protection vénitienne en 1499-1500 et 1511-1517. Vers 1520, les anciens fiefs des Ghisi (Tinos et Mykonos) sont passés sous la domination directe de la République de Venise.