Les raisons de l'intervention de Rome en Grèce à partir du IIIe siècle av. J.-C. sont multiples : appel à l'aide des cités d'Illyrie, lutte contre Philippe V de Macédoine dont la politique navale inquiétait Rome et qui avait été l'allié à Hannibal, ou soutien à ses adversaires dans la région (Pergame, Rhodes ou ligue achéenne). Après sa victoire à Cynocéphales, Flaminius annonça la « libération » la Grèce. Les intérêts commerciaux ne furent pas non plus étrangers à l'implication de Rome. Délos devint un port franc sous la protection de la République en 167 avant l'ère commune. Les commerçants italiens s'enrichirent alors, plus ou moins aux dépens de Rhodes et Corinthe (finalement détruite la même année que Carthage). Le système politique de la cité grecque, sur le continent et dans les îles, fut maintenu, voire développé, lors des premiers siècles de l'Empire.
Les Cyclades auraient, pour certains historiens, été incluses dans la province romaine d'Asie autour de 133-129 avant l'ère commune ; d'autres les placent dans la province d'Achaïe ; à moins, qu'elles n'aient été partagées entre ces deux provinces. Les preuves ne placent définitivement les Cyclades dans la province d'Asie qu'à partir de Vespasien et Domitien.
Mithridate, en 88 avant notre ère, après avoir chassé les Romains d'Asie s'intéressa à l'Égée. Son général Archélaüs soumit Délos et la plupart des Cyclades qu'il confia à Athènes qui s'était déclarée en faveur de Mithridate. Délos réussit à retourner dans le giron romain. Pour la punir, l'île fut dévastée par les troupes de Mithridate. Vingt ans plus tard, elle fut à nouveau détruite par un raid de pirates qui profitaient de l'instabilité dans la région. Les Cyclades connurent alors une période difficile. La défaite de Mithridate par Sylla, Lucullus puis Pompée rendit l'archipel à Rome. Pompée y fit disparaître en 67 avant l'ère commune la piraterie qui s'était développée lors des divers conflits. Il divisa la Méditerranée en différents secteurs gérés par des lieutenants. Marcus Terentius Varro Lucullus fut chargé des Cyclades. Pompée ramena ainsi la possibilité d'un commerce prospère dans l'archipel. Cependant, il semblerait que la vie chère, les inégalités sociales, la concentration des richesses (et du pouvoir) aient été la règle dans les Cyclades de l'époque romaine, avec leur cortège d'abus et de mécontentements.
Auguste ayant décidé que ceux qu'il exilait ne pouvaient résider que sur des îles à plus de 400 stades (50 km) du continent, les Cyclades devinrent des lieux d'exil, Gyaros, Amorgos et Sériphos principalement.
Vespasien constitua l'archipel des Cyclades en province romaine. Sous Dioclétien, il existait une « province des îles » dont faisaient partie les Cyclades.
La christianisation des Cyclades semble avoir été très ancienne. Les catacombes à Trypiti sur Milos, uniques dans l’Égée et en Grèce, de facture très simple, ainsi que les fonts baptismaux tout proches, permettent d’affirmer qu’une communauté chrétienne existait sur l’île au moins à partir des IIIe ou IVe siècles de notre ère.
À partir du IVe siècle, les Cyclades connurent à nouveau les ravages de la guerre. Les Goths (en 376) pillèrent l'archipel.
Lors de la division de l'Empire romain, les Cyclades passèrent à l'Empire byzantin qui les conserva jusqu'au XIe siècle de notre ère.
Dans les premiers temps, l’organisation administrative reposait sur de petites provinces. À l’époque de Justinien, les Cyclades, Chypre et la Carie furent regroupées avec la Moesia Secunda (actuelle Bulgarie) et la Scythie (actuelle Bessarabie) sous l’autorité d’un Questeur installé à Odhessos (actuelle Varna). Les thèmes se mirent peu à peu en place, à partir du règne d’Héraclius au début du VIIe siècle. Au Xe siècle un thème de l’Égée (tò théma toû Aiyaíou Pelágous) dirigé par un amiral (dhrungarios) est avéré : il englobait les Cyclades, les Sporades, Chios, Lesbos et Limnos. En l’occurrence, le thème de l’Égée fournissait plutôt des marins à la flotte impériale qu’une armée. Il semblerait qu’ensuite le contrôle du pouvoir central sur les petites entités isolées qu’étaient les îles ait peu à peu diminué : la défense et la collecte des impôts devinrent de plus en plus difficiles. Au début du XIIe siècle, elles étaient devenues impossible. Constantinople aurait alors renoncé à les assurer.
En 727 - 728, les îles se révoltèrent contre l'Empereur iconoclaste Léon l'Isaurien. Cosmas, placé à la tête de la rébellion fut proclamé empereur. Il périt lors du siège de Constantinople. Léon rétablit brutalement son autorité sur les Cyclades en envoyant la flotte qui usa du feu grégeois.
Au début du IXe siècle, les Sarrasins, installés en Crète à partir de 829, menaçaient les Cyclades et y menèrent des raids pendant plus de cent ans. Naxos devait leur payer un tribut (phoroi). Les îles auraient alors été en partie dépeuplées : la Vie de sainte Théoktiste de Lesbos dit que Paros aurait été déserte au IXe siècle et qu'on n'y rencontrait que des chasseurs. Les pirates crétois sarrasins, après l'avoir enlevée lors d'un raid sur Lesbos vers 837, se seraient arrêtés sur la route du retour à Paros où ils auraient tenté de piller l'église de la Panaghia Ekatontopiliani : Nicétas, au service de Léon VI le Sage constata les dégâts. En 904, Andros, Naxos et d'autres îles des Cyclades furent pillées par une flotte arabe qui rentrait de Thessalonique qu'elle venait de mettre à sac.
En 1027, une flotte arabe attaqua à nouveau les Cyclades, mais depuis la reconquête de la Crète, les Byzantins contrôlaient à nouveau l'Égée. Les stratèges de Samos et Chios la dispersèrent. Une nouvelle attaque en 1035 se termina par l'empalement de cinq cents Sarrasins.
Ce fut durant cette période de l'Empire byzantin que les villages quittèrent les bords de mer pour monter dans les montagnes : Lefkes plutôt que Paroikia sur Paros ou plateau de Traghéa sur Naxos. Ce mouvement, dû à un danger à la base, eut aussi des effets positifs. Sur les plus grandes îles, les plaines intérieures étaient fertiles et propices à un nouveau développement. Ainsi, ce fut au XIe siècle, lorsque Paleopoli fut abandonné au profit de la plaine de la Messaria sur Andros, que l'élevage du ver à soie, qui fit la richesse de l'île jusqu'au XIXe siècle fut introduit.