Une étude de l'Association internationale des médecins pour la prévention de la guerre nucléaire (IPPNW) estime en 2003 que le réacteur EPR pourrait occasionner de puissantes explosions de vapeur, à même d'aboutir à la rupture de l'enceinte de confinement.
L’Institut de protection et de sûreté nucléaire (IPSN) avait identifié un risque possible dans une première analyse en 2000, et, en 2005, le problème a été identifié et résolu selon le Commissariat à l'énergie atomique (CEA).
Une telle explosion nécessiterait cependant une fonte du cœur et la percée de la cuve du réacteur, qui est un des accidents les plus graves pour un réacteur à eau pressurisé (Tchernobyl était de type RBMK ; Réacteur de grande puissance à tubes de force). Un tel évènement ne s'est jamais produit sur l'ensemble du parc actuel de type REP (durant l'accident de Three Mile Island, il y a bien eu fonte partielle du cœur, mais la cuve est restée intègre). Areva, constructeur du réacteur EPR, affirme avoir mené des études probabilistes montrant que la probabilité d'occurrence de cet évènement est limitée à 10 − 6 / an (un accident de ce type tous les millions d'années de fonctionnement d'EPR). Cette probabilité d'occurrence est annoncée comme étant 10 fois moins importante pour le réacteur EPR que pour les réacteurs actuellement en service.
Selon ses concepteurs, l'enceinte de confinement du réacteur EPR a été dimensionnée pour résister aux dégâts provoqués par la chute d'un avion de chasse. Anne Lauvergeon, PDG d'Areva (constructeur de l'EPR), affirma le 10 juillet 2005 que le réacteur EPR est « conçu pour résister à tout, y compris les chutes d’avions ».
Les capacités réelles de résistance de l'enceinte en béton sont en partie classées secret défense. Selon les autorités, il s'agit d'éviter que des terroristes éventuels puissent dimensionner leur attaque en fonction de sa résistance. Selon les opposants, il s'agit au contraire de cacher à la population une vulnérabilité qui contredit les discours officiels.
Le Réseau Sortir du nucléaire conteste les affirmations d'Areva et estime que l'EPR ne résisterait pas à une chute d'avion de ligne : il a rendu public en 2003 un document confidentiel défense issu d'EDF relatif à la prise en compte du risque de chute d'avion dans la conception de l'EPR. John Large, un expert britannique indépendant, mandaté par Greenpeace, affirme en mai 2006 que « l'analyse d'EDF semble être technique et solide, mais quand on regarde en détail, elle ne tient pas », et affirme que la quantité de carburant embarquée dans un avion commercial pourrait provoquer une explosion et que les locaux abritant le combustible pourraient ne pas résister au choc causé par la chute de l'appareil.
Pour EDF, « EPR prend en compte la chute d’un avion commercial et comporte des dispositions pour se prémunir contre les effets et conséquences d’une telle chute » (existence de quatre trains de sauvegarde distincts, d’une coque de protection en béton autour de certains bâtiments, prise en compte pour le dimensionnement des différents effets d’une telle chute d’avion…).
La classification secret défense des informations techniques fait l'objet d'une polémique ; Stéphane Lhomme, porte-parole du Réseau « Sortir du nucléaire », a été placé en garde-à-vue le 16 mai 2006 par la Direction de surveillance du territoire (DST), sur réquisition de la section antiterroriste du Parquet de Paris, pour possession d'un document classé « secret défense » relatif à la sûreté du réacteur EPR vis-à-vis du risque de chute d'avion, ce qui a suscité diverses protestations. Le lendemain, pour protester contre cette garde à vue, diverses organisations (Réseau Sortir du nucléaire, Greenpeace, Les Amis de la Terre, etc.) ont publié sur leur site web une copie du document confidentiel défense.
Plusieurs autorités de sûreté nucléaire européennes (dont celle de la France) ont émis des inquiétudes au sujet du système informatique de sécurité qui ne distinguerait pas les opérations quotidiennes des fonctions capitales. En effet, la partie du logiciel chargée de contrôler le fonctionnement normal et celle agissant en cas de problème seraient trop dépendantes l'une de l'autre.