L'École normale supérieure a la particularité d'accueillir en proportions semblables à la fois des lettres et des sciences. En raison de cela, elle est globalement divisée entre « lettres » (sciences de l'homme et de la société) et « sciences » (sciences exactes et du vivant), chaque division étant dotée d'un directeur-adjoint et d'un directeur des études. Le comité d'orientation stratégique international (COSI) et le conseil scientifique (CS) sont communs aux deux divisions.
Sur le plan fonctionnel, l'établissement est divisé en 14 départements d'enseignement et de recherche, auxquels sont rattachés plus de 35 unités mixtes de recherche associées au CNRS, à l'INSERM, à l'INRIA, à l'INRA ou à l'INRP :
Section des sciences
Section des lettres
Aux départements s'ajoute l'Espace des cultures et langues d'ailleurs (ECLA), laboratoire de langues pour non spécialistes, ainsi que des structures interdisciplinaires telles que le Centre d'études des relations entre environnement et société (CÉRÈS-ERTI), le Collectif d'histoire et de philosophie des sciences (CHPS).
L'ENS est membre fondateur de Paris Sciences et Lettres - quartier latin. Elle est associée à des universités parisiennes et des grands établissements au sein de l'Alliance Paris Universitas, dont elle est également membre fondateur. L'ENS participe aussi à plusieurs réseaux thématiques de recherche avancée (RTRA) tels que la Fondation sciences mathématiques de Paris, la Fondation Pierre-Gilles de Gennes pour la recherche et l'Institut d'études avancées de Paris-Île-de-France (IEA) pour les sciences humaines.
Simultanément membre de droit de la Conférence des présidents d'université (CPU) et de la Conférence des grandes écoles (CGE), l'ENS se place à la charnière des grandes écoles, avec lesquelles elle partage le recrutement sélectif, et des universités : elle assure conjointement avec elles l'ensemble de ses formations et activités de recherche, du master au doctorat.
Toutes les écoles doctorales de l'ENS sont associées à des universités et de grands établissements, de la physique à l'économie en passant par la philosophie des sciences.