Spinosaurus est un théropode atypique puisqu'il se distingue des autres théropodes jugés plus primitifs comme les Ceratosauria et les Megalosauridae par un crâne très étroit et particulièrement allongé vers l'avant. La tête de ce dinosaure n'est pas sans rappeler celle de certains crocodiliens actuels puisque le crâne, en plus d'être étroit et étiré vers l'avant, possède une marge dentaire sigmoïde, c'est à dire en forme de S, ce qui permet à certaines dents du crâne de pointer légèrement vers l'avant. Ces dernières sont ovales ou subovales en section transversale et ne sont pas orientées verticalement par rapport à la marge dentaire comme la plupart des autres théropodes mais pointent plutôt latéralement. Ceci permet aux dents des mâchoires inférieures et supérieures de s'entrecroiser lorsque Spinosaurus avait la gueule fermée. La carène dentaire de Spinosaurus n'est généralement pas dentelée ou ne possède de toutes petites denticules qu'à la base de la couronne. La surface de la couronne dentaire montre quant à elle de fines sculptures et la microstructure de émail est prismatique. En vue dorsale, et de même que les autres spinosauridés, le museau de Spinosaurus se termine en une forme de spatule, ce qui résulte d'un rétrécissement de la largeur du crâne aux deux tiers du museau. Ce resserrement porte sur une plus large partie du crâne que chez les autres spinosauridés et il existe plusieurs diastèmes entre les dents se trouvant à cet endroit du museau.
Le prémaxillaire de Spinosaurus compte 6 à 7 dents, les plus larges étant les secondes et les troisièmes à partir du bout du museau, les plus petites se trouvant au niveau du rétrécissement du museau. Le maxillaire porte quant à lui 12 dents, la plus grande étant située dans la quatrième alvéole. La face latérale du crâne montre de petites dépressions juste au niveau des diastèmes, ce qui permet aux dents de la mâchoire inférieure de s'entrecroiser avec celles du crâne. En effet, en vue latérale, le rétrécissement du museau coïncide parfaitement avec l'élargissement important de l'extrémité antérieure du dentaire qui porte les dents les plus grandes de la mâchoire. Ainsi, les dents de la mâchoire inférieure étaient visibles lorsque Spinosaurus avait la gueule fermée et la rangée dentaire de la gueule avait une forme sigmoïde. Spinosaurus porte également une crête nasale courte et haute au même niveau que l'orbite.
Spinosaurus est actuellement le membre le plus récent de la famille des Spinosauridae, et la morphologie de son crâne a subi quelques modifications tout au long de l'histoire évolutive des Spinosauridae. Les plus importantes sont la rétraction vers l'arrière des narines externes qui se sont rapprochées considérablement de l'orbite et le fléchissement vers le bas de l'extrémité antérieure du museau.
Le trait anatomique le plus marquant chez Spinosaurus est sans conteste la grande élongation des épines neurales qui forment une véritable voile osseuse sur le dos de l'animal, comme chez certains pélycosaures tels Dimetrodon et Edaphosaurus. Néanmoins, la forme de ces processus épineux est bien différente de celle de ces reptiles mammaliens puisqu'ils ne ressemblent d'aucune manière à des aiguilles. Leur forme n'est pas sans rappeler celle des vertèbres dorsales du bison Bison antiquus qui vivait au Pléistocène. Cette ressemblance a amené le biologiste Bailey à déduire que les épines neurales de Spinosaurus n'étaient pas le support d'une voile de peau, mais plutôt d'une bosse de graisse comme c'est le cas chez nos bisons actuels. Certains scientifiques ont supposé l'absence d'un cou en forme de S typique des théropodes chez Spinosaurus mais cette hypothèse a été réfutée par la découverte de vertèbres cervicales en connexion montrant distinctement la courbure du cou chez ce théropode. Rien n'est pour l'instant connu au niveau de l'anatomie des membres antérieurs et postérieurs et du bassin de Spinosaurus car, mis à part des vertèbres, aucune information sur les éléments postcrâniens n'a encore été publiée dans la littérature. Des griffes de grandes tailles provenant du Maroc sont parfois associées au genre Spinosaurus, mais aucune d'entre elles n'a encore été décrite dans la littérature scientifique, si bien que leur nature ne peut être clairement définie.