Il pousse seul ou en groupe dans les zones désertiques, sur un sol sec et minéral, à une altitude variant de 100 à 1 500 m (voire 1 900 m) et à l'abri d'un arbuste épineux. Il ne tolère pas les températures inférieures à 7 °C.
On le trouve à l'origine dans le sud des États-Unis (Texas et Nouveau-Mexique) et sur le plateau mexicain central.
Il s'est étendu géographiquement avec l'augmentation de sa consommation.
Le peyotl est utilisé depuis des siècles dans des cérémonies religieuses, divinatoires ou thérapeutiques par les chamans des tribus indigènes du Mexique. Des fouilles archéologiques sur des sites d'Amérique centrale ont mis au jour des restes de peyotl dans des sites datant de plus de 3 000 ans.
Les conquistadors et les catholiques espagnols en dénoncent l'usage qu'ils assimilent à un acte de superstition dès 1591 et l'interdisent vers 1620 mais son usage persiste clandestinement.
En 1894, il est classifié comme Lophophora williamsii.
Vers 1870, les premiers usages sont signalés dans le sud des États-Unis et au début du XIXe siècle, cette pratique s'est étendue à des tribus des États-Unis (Apaches, Comanches, Kiowas, Navajos, etc.). Il semble même que le culte du peyotl ait peu à peu remplacé ceux du haricot mescal ou de la danse des fantômes. Ces pratiques sont toujours en vigueur dans une cinquantaine de tribus différentes (Huichols, Coras, Tepehuanes et Tarahumaras pour les indigènes du Mexique, Kiowas (aux Etat-Unis)) qui lui prêtent souvent une valeur enthéogène. À la fin du XIXe siècle, son usage est inclus dans les rites de la Native American Church.
Plusieurs écrivains ont écrit sous l'influence de la mescaline issue du peyotl, notamment Antonin Artaud, Aldous Huxley, Stanisław Ignacy Witkiewicz et Henri Michaux, lequel dessina aussi sous cette même influence. Mais c'est surtout pour Charles Duits que la découverte du peyotl, en 1956, joua un rôle essentiel dans sa vie, son écriture et sa quête de la connaissance, le peyotl, "illimiteur de conscience", ayant "donné un but à [son] existence", écrit-il dans Le Pays de l'éclairement.
Au début du XXe siècle, Aleister Crowley met en scène une version théâtrale des Mystères d'Éleusis de la Grèce antique en proposant aux spectateurs une boisson à base de peyotl afin de leur permettre de mieux percer les mystères
C'est l'une des premières plantes hallucinogènes découvertes par les colons européens en Amérique. C'est à Bernardino de Sahagún (1499-1590) que l'on doit les premières chroniques espagnoles du culte du peyotl, mais c'est seulement au XVIIIe siècle qu'elles furent éditées. Il décrit notamment l'usage du cactus chez les Chichimèques. La première publication date en fait de 1591, par Juan Cardenas. Puis c'est au XVIIe siècle que des jésuites et chroniqueurs divers décrivent l'utilisation du peyotl par des indigènes au Mexique. La première description complète du cactus est rapporté par Francisco Hernandez en 1651 (étude ethnobotanique), médecin du roi Philippe II d'Espagne, qui s'intéressait à la médecine aztèque. Il l'appelait Peyotl zacatecensis. Son œuvre monumentale décrit aussi toutes les plantes du nouveau monde. À la fin du XVIIIe siècle, Carl Lumholtz décrit les cérémonies du Peyotl chez les Huichol et les Tarahumaras.
C'est en 1896 que le médecin américain Silas Wein Mitchell publie la première description médicale de ses effets hallucinogènes.
Les Huichols du Nayarit ont conservé une tradition typique du culte du peyotl. D'autre part de nombreux documents témoignent de cette tradition.
Cette identité se retrouve dans le mythe de la naissance du peyotl : le Jikuri (ou Hicouri ou Hikuri), c'est-à-dire le peyotl, naquit de la chute des cornes de Paritzika, le Dieu-Cerf (le Grand Chasseur), qui lui-même naquit dans le bol sacré du Maïs. La tradition fait aussi de Paritzika le Grand Chaman (Mara'akame) ce qui signifie que le culte du peyotl est de nature chamanique.
La récolte du Jikuri s'effectue sur la terre des ancêtres, dans le désert de San Luis Potosi, qui est situé à 400 km de leurs habitations dans les montagnes de la Sierra Madre. C'est l'occasion du pèlerinage annuel qui dure en moyenne 30 jours et qui a lieu après la fête de la moisson du maïs. La récolte du Jikuri est permise lorsque le chef voit apparaitre le peyotl sous la forme d'un grand cerf. Le cycle se poursuit ensuite par la cérémonie du retour : distribution des cactus aux familles, processions, peintures sur les visages et communion nocturne avec le peyotl. Alors les restrictions imposées lors du pèlerinage prennent fin.
C'est ainsi que se termine le cycle sacré du peyotl. Le peyotl ne s'utilise pas comme drogue sensorielle. Il se consomme toujours en groupe, dans le cadre des croyances et des pratiques religieuses. Il permet de supporter la fatigue et de garder un lien avec la terre des ancêtres pour la continuité de la tradition. Il donne pouvoir et divination au chamane, permet de connaitre l'origine des maladies et de donner des soins.
Alors que pour l'homme occidental l'expérience peyotlique est une expérience personnelle et s'inscrit dans l'individualité (le profane), celle du huichol est une expérience religieuse et s'inscrit dans le sacré. Elle est toujours, pour ce dernier, conforme à l'idéologie religieuse, et respecte la cosmologie divine. Sans doute le contenu de l'expérience ressemble à celui de l'occidental, avec les mêmes expériences dominées par les couleurs, l'influence de la musique sur les visions, l'existence des synesthésies. Mais l'interprétation reste différente d'une culture à l'autre.
L'utilisation du peyotl s'effectue toujours dans le cadre religieux :
Les Huichols prètent au peyotl des propriétés thérapeutiques, dont les plus connus sont le traitement des piqûres de vipères et de scorpions, des infections, des rhumatismes, certaines formes de maladies mentales.
Le culte du peyotl semble être en perdition chez les indigènes Coras et Tepehuanes. Les tribus ne vont plus en pèlerinage, et préfèrent acheter le peyotl aux Huichols. Parfois un des membres de ces deux tribus se joint à ces derniers lors d'un pèlerinage.
La fête du Jikuri est encore célébrée. Les Tepehuanes remplacent parfois le cactus par du chanvre indien.
Chez les Tarahumaras, les rites et l'utilisation du peyotl ressemblent à ceux des Huichols. Il existe également un pèlerinage en vue de la récolte du cactus. Les préparatifs et la grande fête du Hicourine différent que par quelques détails. Tout comme les Huichol, ils vendent aux Coras des peyotls contre un mouton ou une chèvre.
Les Tarahumaras croient que les plantes ont une âme comme les hommes. Ainsi quand le Père Soleil se sépara de la Terre pour gagner le Ciel, il laissa derrière lui le peyotl pour permettre à l'homme de se soigner.
Plusieurs cactus sont l'objet de leur dévotion :
Les Kiowas ont des croyances proches de celles des Huichols et des Tarahumaras, à ceci près que le buffle-taureau a remplacé le cerf. Leur plus grande divinité est le Soleil. L'usage du peyotl est attesté chez eux vers 1880. Le peyotl se dénomme seni. Par contre la cérémonie est bien différente de celle des indiens mexicains. Elle est plus paisible, se déroule dans le calme et la contemplation, autour du feu, dans le Tipi sacré. Il n'y a pas de danse, mais des chants et des prières. Sa durée est de douze heures environ, se déroule la nuit et a lieu plusieurs fois dans l'année. Le chaman peut être amené à accepter et à prier pour des malades pendant la cérémonie. Les mescal-buttons sont consommés tout au long de la nuit, entrecoupée par des interruptions.