La vallée du Vardar, qui suit le fleuve principal de Macédoine, coupe le pays du nord au sud-est. Elle est formée de bassins de sable et de cailloutis recouverts d'une terre très fertile, entrecoupés de steppes. Près de sa source, la Vardar traverse le Polog, vaste plaine cultivée, puis le bassin de Skopje, où se concentre une part importante de la population. Dans le centre du pays, la vallée se resserre et enfin, dans le sud, avant la frontière grecque, elle est ponctuée de collines calcaires plantées de vigne. Dans son ensemble, la vallée connaît un climat moins froid et moins tranché que le reste du pays.
Les reliefs de l'ouest forment l'extrémité du système dinarique. Ils sont faits de calcaire entrecoupé de schiste cristallin et comprennent les principales montagnes du pays, parmi lesquelles le Golem Korab (2 753 m), point culminant du pays, les monts Šar, le Kozuf, à la frontière grecque, ou le massif Jakupica, situé au sud de Skopje et qui culmine à 2 540 mètres d'altitude.
Le paysage est marqué par de profondes dépressions, creusées par les affluents du Vardar et par le Drin noir et a été façonné par les dernières grandes glaciations. Dans le sud, les massifs laissent place à un très vaste bassin de plus de 1 000 km2, dans lequel se trouvent Bitola et Prilep, deux des principales villes du pays. Ce bassin, la Pélagonie, rejoint la Macédoine grecque et est encadré de montagnes d'assez faible altitude, sauf le Pelister, qui culmine à 2 601 mètres.
À l'extrême sud-ouest se trouvent les deux grands lacs de Macédoine, le lac d'Ohrid et le Prespa. Ils sont entourés de hautes montagnes, qui culminent à plus de 2 000 mètres au-dessus du niveau de la mer. Le lac d'Ohrid est un des plus vieux du monde, avec le Baïkal et le Titicaca ; il s'est formé il y a plus de 4 millions d'années. C'est aussi le plus grand des trois lacs macédoniens, il a une surface de 349 km2, est à 693 mètres d'altitude et a une profondeur maximale de 280 mètres. Le lac Prespa, à 853 mètres d'altitude, alimente le premier grâce à des infiltrations d'eau sous le massif Galitchitsa, qui se trouve par ailleurs dans un parc national. La région des lacs connaît des étés chauds et l'eau du lac Prespa atteint 27 °C.
Les reliefs à l'est du Vardar sont de formation plus ancienne que les massifs occidentaux et donc moins prononcés. Ils font partie d'un vieux socle cristallin et les sommets sont assez plans. Les points culminants se trouvent à la frontière bulgare, où des montagnes atteignent 2 200 mètres d'altitude.
La région est traversée par quelques affluents du Vardar et par la Strumica, qui se jette dans le Strymon en Bulgarie, ce dernier fleuve rejoignant l'Égée en Grèce. La Strumica coule dans une large vallée orientée vers la Bulgarie et est bordée au nord par les massifs d'Ograzden et au sud par les monts Belasica. Ces derniers voisinent le lac Dojran, le plus petit lac de formation géologique. Il fait 43 km2, se trouve à 149 mètres d'altitude et a une profondeur maximale de 10 mètres.
De Chtip à Kocani s'étend une grande plaine, traversée par la Bregalnica et irriguée grâce au plus important barrage du pays. Le riz y est abondamment cultivé.