Le Parasite est une espèce particulièrement ancienne. Déjà, à l'époque des Forerunners, elle tentait de prendre le contrôle de l'univers. Ces derniers entrèrent donc en guerre avec le Parasite. Plusieurs stations Forerunners furent ainsi conçues pour étudier l'espèce infectieuse et trouver le moyen de la vaincre. Ces recherches aboutirent à une terrible conclusion : le Parasite ne souffrait de rien excepté de la faim. Le seul moyen de les vaincre était donc de les mettre hors de portée de leur nourriture, à savoir les organismes infectés pour leur usage. Les Forerunners bâtirent donc de vastes structures annelées, les Installations de 0 à 7, ou Halo, fonctionnant comme une planète, avec une activité géologique analogue à celle de la Terre. La population du Parasite y fut donc concentrée, et des machines furent mises en place pour les surveiller. Un monitor, comme 343 Guilty Spark dans l'Installation 04, était créé pour se charger de la gestion de l'anneau, et des robots de combat, les Sentinelles et les Exécuteurs, servaient à tuer les organismes. Enfin, les anneaux furent pourvus d'une machinerie complexe leur permettant de concentrer de l'énergie pour se transformer en armes capables d'anéantir une galaxie.
Cela ne suffit cependant pas pour stopper l'expansionnisme du Parasite. Les Forerunners furent donc contraints d'activer les sept anneaux de l'univers et disparurent, avec la majeure partie des formes de vie intelligentes. Le Parasite se mit donc en sommeil pendant 100 000 ans, jusqu'à l'arrivée d'étrangers sur l'Installation 04, en 2552 du calendrier terrien.
Dans un complexe Forerunner de l'Installation 04, cachée au beau milieu d'un marécage, les Covenants découvrirent le Parasite endormi dans les souterrains de la bâtisse. Après avoir essuyé de nombreuses pertes, les extraterrestres parvinrent à piéger le Parasite dans une zone isolée du complexe. Jacob Keyes, Avery Johnson et plusieurs soldats humains se rendirent dans le complexe, croyant qu'il s'agissait d'une cache d'armes Covenante. Ils débloquèrent le verrou placé par les Covenants et libérèrent une seconde fois le Parasite. Hormis Johnson, tous les humains présents furent infectés. Le Spartan John-117 fut envoyé à son tour dans le complexe pour retrouver Jacob Keyes, qui avait mystérieusement disparu. Il trouva le casque d'un des soldats l'accompagnant : Wallace Jenkins, et y trouva une vidéo. Le film présent montrait les dernières heures des soldats avant leur rencontre avec les étranges organismes parasitaires. Hormis quelques paroles évasives de l'intelligence artificielle Cortana au niveau précédent du jeu évoquant une « chose » réveillée par les Covenants, rien ne préparait à l'apparition de ces créatures dans l'intrigue. Il les rencontra, les affronta, découvrant du même coup que certains soldats de l'expédition de Keyes avaient été infectés par les parasites, et rencontra 343 Guilty Spark, monitor de l'Installation 04, en fuyant le complexe. Ce dernier, voyant en lui un « Dépositaire » (un humain ou un Forerunner étant capable d'activer le mécanisme d'armement des Halo, ils sont nommés Dépositaires par les monitors), l'emmena dans la Bibliothèque, vaste construction bâtie autour de la clé d'activation de l'installation : l'Index. Après avoir traversé la Bibliothèque à la recherche de cette fameuse clé, John-117 parvint à la trouver, après quoi Spark l'emmena ensuite dans la Salle de contrôle (ou Noyau) dans l'espoir de lui faire activer l'anneau pour répondre à la procédure dite de « Confinement » (activation des anneaux pour empêcher le Parasite de s'échapper en infectant d'autres formes de vie).
Cortana, qui avait été placée dans le Noyau, empêche l'activation et dérobe l'Index. 343 Guilty Spark décide donc de détruire John-117, en plus de son affrontement avec les Covenants et le Parasite. Il n'y parviendra cependant pas. Pendant ce temps, Jacob Keyes est ramené sur le Truth and Reconciliation, vaisseau Covenant envahi par le Parasite. Un proto-fossoyeur, contenant le corps de Keyes, se développe dans le poste de pilotage du croiseur et entreprend d'interroger l'humain sur ses origines. Keyes résiste au maximum pour empêcher l'organisme de dérober les informations capitales concernant la Terre. John-117 et Cortana arrivent sur le vaisseau dans l'espoir de le sauver. Lorsque les deux héros parviennent au poste de commande, Keyes vient de mourir. Le Spartan frappe alors le proto-fossoyeur avec suffisamment de force pour percer son enveloppe corporelle et prend des implants neuraux contenus dans le cerveau de Jacob Keyes. Il compte s'en servir pour détruire le Pillar of Autumn, vaisseau humain écrasé à la surface de l'Installation 04. 343 Guilty Spark parvient à retarder la séquence d'autodestruction du vaisseau mais pas à la stopper définitivement. John-117 et Cortana quittent l'anneau avant qu'il n'explose, laissant le reste derrière eux. Le monitor parviendra également à fuir l'anneau et rejoindra une plate-forme d'extraction Forerunner située dans le même système.
Quelques Floods parviennent à rallier un vaisseau Covenant : l'Infinite Succor. Le vaisseau est totalement envahi et les organismes qu'il contient souhaitent rallier Grande Bonté, cité sainte des Covenants, à son bord. Une mission, commandée par les Shangheili Rtas 'Vadumee et 'Kusovai, est envoyée à bord pour comprendre ce qui se passe à bord de l'Infinite Succor. Excepté 'Vadumee, il n y a aucun survivant parmi les Covenants. Même 'Kusovai est infecté par le Parasite et est tué par 'Vadumee en combat singulier. Ce dernier y perd cependant une partie de sa mâchoire. Il prend le contrôle du vaisseau et le programme pour aller se désagréger dans une étoile avant de s'échapper. Les Floods présents à son bord sont détruits.
On voit également des Floods réunir des tas de chairs infectées dans le but de créer par ce moyen un Fossoyeur.
Des Floods se réveillent dans une plate-forme d'extraction Forerunner près des restes de l'Installation 04, qui sert alors de base au mouvement « hérétique » de Sesa 'Refumee. La base est assaillie par l'Arbiter et Rtas 'Vadumee, envoyés réprimer le mouvement par les San 'Shyuum de l'Alliance Covenante. Il est possible que 'Refumee lui même ait réveillé délibérément les Floods conservés dans la station, qui disposait également de laboratoires d'étude du Parasite. Quoi qu'il en soit, ils attaquent sans distinction hérétiques et alliés de l'Arbiter. Pour empêcher le Parasite de fuir et pour forcer 'Refumee à tenter de quitter le station dans le but de le coincer, l'Arbiter coupe les trois cables retenant la station à son support principal. Le sort des Floods restés à l'intérieur de la station est inconnu.
Le Parasite se réveille également accidentellement dans l'Installation 05, récemment envahie par les humains et les Covenants. Le Fossoyeur, chef local des Floods, capture John-117, puis l'Arbiter, qui affrontait quelques heures plus tôt les « enfants » du Fossoyeur, à savoir les autres Floods. L'immense Parasite leur parle et les convainc de l'aider à stopper Vérité et Tartarus avant qu'ils n'activent l'anneau. L'Arbiter est envoyé du côté de la Salle de Contrôle de l'anneau pour se confronter à Tartarus, pendant que John-117 est envoyé sur Grande Bonté pour affronter Vérité. Les Floods profitent de l'absence de Miranda Keyes, capturée par Tartarus, pour voler son vaisseau, le In Amber Clad, et rejoignent Grande Bonté à son bord. Le vol de l'In Amber Clad était en vérité l'objectif premier du Fossoyeur. Tartarus quitte la cité au moment où les premiers organismes parasitaires envahissent Grande Bonté. Le Haut Prophète de la Pitié n'a pas cette chance. Il est saisi par un organisme parasitaire qui le plaque au sol. Son congénère le Haut Prophète de la Vérité, pourtant son allié, décide de l'abandonner à son sort pour ne pas perdre de temps.
John-117 arrive durant les dernières secondes de vie de Pitié et lui fait révéler le plan de Vérité. Il doit affronter le Parasite pour monter jusqu'à un conduit de transport menant au vaisseau Forerunner situé au centre de Grande Bonté. Vérité s'y embarque pour se rendre jusqu'à la Terre à son bord. Cortana reste dans la cité Covenante et souhaite activer la séquence d'autodestruction du In Amber Clad, écrasé dans la ville, afin de la détruire. Le Fossoyeur, après que ses Floods ont massacré et infecté toute la population, décide de partir, en utilisant la ville comme vaisseau. Il interroge Cortana, qui, semble-t-il, accepte de répondre à ses questions pour « un instant de tranquillité ».
Le Fossoyeur joue sa première carte en envoyant un vaisseau de Grande Bonté rempli de Floods sur la Terre, dont il connait désormais la localisation. Ce dernier arrive sur la planète au moment où les Covenants la quittent, après avoir activé le portail vers l'Arche. John-117, l'Arbiter et les soldats humains comme Shangheili doivent faire face à la nouvelle menace. John part dans l'épave du vaisseau et y trouve un message d'avertissement de Cortana. Rtas 'Vadumee propose de vitrifier la Terre entière pour endiguer la propagation, mais sous la pression de l'Arbiter, se contente d'anéantir la moitié de l'Afrique, où le Parasite avait atterri. Les humains et les Shangheili empruntent ensuite le portail, à la recherche de la solution proposée par Cortana dans son message.
C'est finalement Grande Bonté elle-même qui est déplacée, avec à son bord toute l'armée du Fossoyeur, dans l'Arche. Celle-ci est leur meilleur gage de sécurité, car elle est hors de portée des armements des Halo. Plusieurs cellules de dispersion sont envoyées partout dans l'Arche. Le Fossoyeur envoie également une armée pour stopper Vérité, tout près d'activer les anneaux et de répéter l'action des Forerunners 100 000 ans plus tôt. Le Fossoyeur s'allie à nouveau avec John-117 et l'Arbiter, mais après l'élimination de Vérité, décide de les trahir. Ces derniers parviennent malgré tout à s'échapper et voient sous leurs yeux un nouveau Halo, bâti par l'Arche pour remplacer l'Installation 04 détruite par le Spartan. Ce dernier décide de l'activer, le rayon créé pouvant anéantir l'Arche et les Floods qui l'occupent. Il lui faut cependant un Index. Refusant d'attendre que l'installation en génère un elle même, ce qui, selon 343 Guilty Spark, prend du temps, John-117 part à la recherche de celui que Cortana avait volé sur l'Installation 04. Il retourne donc sur Grande Bonté, totalement passée sous le contrôle du Parasite. Après avoir retrouvé l'intelligence artificielle, il détruit Grande Bonté et part avec l'Arbiter à bord du nouvel anneau, pendant que les derniers survivants humains et Shangheili retournent sur Terre.
Sur l'anneau, les deux héros cheminent jusqu'à la salle de contrôle, et dégagent le passage pour le Sergent Johnson, qui transporte l'Index. 343 Guilty Spark prend peur pour l'anneau, craignant que l'activation ne le détruise aussi, et abat Johnson dans un geste de colère, l'empêchant d'activer l'installation. John-117 le détruit et active l'anneau, avant de fuir avec l'Arbiter. Halo est activé et anéantit l'Arche avec lui. L' Aube de l'Espérance, vaisseau de Miranda Keyes, est récupéré par les deux héros qui tentent de franchir le portail généré par l'Arche avant qu'il ne se désactive. La moitié du vaisseau y parvient, et l'Arbiter retourne seul sur Terre, tandis que John-117 et Cortana demeurent de l'autre côté. Ce qu'il advient des autres Floods est inconnu, mais on peut supposer en tout cas que le Fossoyeur est mort en même temps que l'Arche.