Tyrosine hydroxylase - Définition

La tyrosine hydroxylase et la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative caractérisée par une atteinte de la coordination et de la motricité volontaire. Elle apparaît habituellement après la cinquantaine. On ne connaît pas encore la cause de cette maladie et on ne peut donc pas la guérir. Les symptômes les plus courants sont les tremblements, des bradykinésies ainsi qu’une rigidité musculaire. Au Canada, on estime que 100 000 personnes sont atteintes de Parkinson, soit un Canadien sur trois. De ce nombre, on compte environ 25 000 Québécois atteints. De plus, ce nombre tend à augmenter avec le vieillissement de la population. Les statistiques démontrent d’ailleurs que 1 % de la population âgée de 65 ans et plus ainsi que 2 % des gens de 70 ans et plus seront atteints du Parkinson.

La maladie de Parkinson est caractérisée par une diminution de neurones dopaminergiques dans la substance noire du mésencéphale ainsi que par une baisse du contrôle de la voie nigro-striée, soit la voie du mésencéphale vers le striatum. La dopamine est sécrétée par les neurones de la substance noire et ceux-ci sont reliés à d’autres neurones présents dans le striatum. Les neurones du striatum transmettent ensuite les messages de commandes de mouvement au cortex, qui les transmet finalement aux fibres musculaires. La diminution de neurones dopaminergiques dans la substance noire se traduit par un déficit en dopamine. Cette insuffisance provoque donc une baisse des signaux transmis au striatum entraînant alors une baisse de messages envoyés via la voie nigro-striée. On observe finalement une diminution de signaux envoyés vers le cortex à partir du striatum et donc une perturbation de l’appareil moteur. Au moment du diagnostic, on compte qu’environ 80% des neurones produisant de la dopamine ont cessé de fonctionner.

Dans 95% des cas, on ne connaît pas les causes de la maladie de Parkinson. En effet, seulement 5% de la maladie est due à l’hérédité. On croit par contre que cette maladie serait peut-être due à un stress oxydant ou à une neuroinflammation. Le stress oxydant est provoqué par des radicaux libres endogènes synthétisés lors de la respiration cellulaire ou par des radicaux libres exogènes provenant de pesticides et d’insecticides. Ces radicaux libres modifient le potentiel membranaire de la mitochondrie et bloque alors la chaîne de transport d’électrons. Ce phénomène provoque l’accumulation de radicaux superoxydes qui entraînent l’apoptose de la cellule, soit des neurones dopaminergiques.

De plus, on a observé une diminution de l’activité de tyrosine hydroxylase dans la voie nigro-striée des gens atteints du Parkinson. Cette baisse de TH serait due à la diminution des neurones dopaminergiques dans la substance noire et dans le striatum. Il a également été suggéré que TH contribuerait à la production de radicaux libres comme du HO, provoquant ainsi du stress oxydant.

Rôle de la tyrosine hydroxylase dans la synthèse des catécholamines

Les catécholamines sont des composés organiques qui sont synthétisés à partir d’un acide aminé aromatique et polaire, la L-tyrosine. La dopamine, l’épinéphrine et la norépinéphrine sont les trois composés les plus connus de ce groupe de molécules et peuvent agir comme un neurotransmetteur ou comme une hormone. Ces trois amines sont synthétisées selon une chaîne métabolique commune et sont donc considérées comme des molécules liées l’une à l’autre. La L-tyrosine est la molécule qui joue le rôle de précurseur de la séquence métabolique. Cet acide aminé est retrouvé de façon abondante dans la nourriture et peut être également synthétisé à partir de la phénylalanine. Cette molécule se retrouve donc dans la circulation sanguine et traverse ensuite la barrière hémato-encéphalique pour y être captée par des neurones catécholaminergiques par l’entremise du système de transport des acides aminés neutres. Ce type de transport est de type symport car il est couplé au transport des ions Na+.

La tyrosine hydroxylase, joue un rôle essentiel dans le métabolisme de la L-tyrosine et donc dans la synthèse des catécholamines. En effet, cette enzyme cytoplasmique, suite à son activation par la phosphorylation produite par une protéine kinase A, catalyse la transformation de la L-tyrosine en L-DOPA (DihydrOxyPhénylAlanine). Cette réaction est irréversible et nécessite la présence de fer ferreux, d’oxygène respiratoire ainsi que de tétrahydroboiptérine (HBPt). Les atomes hydrogènes réduisent alors un atome d’oxygène tandis qu’un second atome d’oxygène vient se lier sur le troisième carbone du noyau aromatique de la phénylalanine. La L-DOPA produite est ensuite convertie en dopamine par l’enzyme dopa-décarboxylase, qui est ensuite transformée en norépinéphrine par l’enzyme dopamine-bêta-hydroxylase et qui est finalement elle-même convertie en épinéphrine par l’enzyme phényléthanolamine-N-méthyltransférase. Ces transformations successives confirment donc que la synthèse des catécholamines est une voie commune et dépendent alors l’une de l’autre. Un fait intéressant dans la synthèse de ces molécules est que l’enzyme tyrosine hydroxylase est l’étape limitante de ce processus car elle est présente en quantité limitée. C’est donc la quantité et l’activité de cette enzyme qui déterminent la quantité de catécholamines produites et ce, sans lien avec la quantité de tyrosine présente.L’activité de la tyrosine hydroxylase est également régulée par de nombreux facteurs. Par exemple, les produits terminaux de synthèse comme la l’épinéphrine et la norépinéphrine peuvent agir comme « feed back » négatif. Ces divers facteurs limitants de synthèse peuvent être contournés en ingérant de façon orale de la L-DOPA. On applique d’ailleurs cette technique comme médicament utilisé comme traitement chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson.