La région du Zambèze était connue des géographes du Moyen Âge en tant qu’Empire du Monomotapa et le cours du fleuve, tout comme la position des lacs Ngami et Nyasa, furent généralement situés avec précision dans les premières cartes, très probablement à partir d’informations de sources arabes.
Le premier Européen à visiter le Zambèze supérieur fut David Livingstone dans son exploration de Bechuanaland entre 1851 et 1853. Deux ou trois ans plus tard, il descendit le Zambèze jusqu’à son embouchure et au cours de son voyage découvrit les chutes Victoria. Durant 1858 à 1860, accompagné par John Kirk, Livingstone fit l’ascension du fleuve par l’embouchure de Kongone aussi loin que les chutes, et ainsi traça le cours de ses affluents le Shire et atteint le lac Malawi.
Très peu d’explorations du fleuve eurent lieu durant les 35 années qui suivirent, mais en 1889, le chenal Chinde au nord de l’embouchure principal fut découvert. Deux expéditions menées par le commandant A. St Hill Gibbons en 1895 à 1896 et 1898 à 1900 continuèrent le travail d’exploration commencé par Livingstone dans le bassin supérieur et le cours central du fleuve. L’exploration portugaise de Serpa Pinto examina certain des affluents de l’ouest du fleuve et fit des mesures sur les chutes Victoria en 1878.
Le Zambèze possède de nombreux affluents. Certains des plus importants sont décrits ici, en partant de l’amont.
Le Kabompo s’écoule depuis les hautes terres formant la ligne de partage des eaux entre les systèmes du Congo et le Zambèze. Il est lui-même constitué par la réunion du Kabompo supérieur et le fleuve Lunga (légèrement plus large), et rejoint le Zambèze au nord de la ville de Lukulu. Le Lungwebungu, qui se jette dans le Zambèze en aval un peu au sud de la jonction avec le Kabompo, est large de 200 mètres dans son cours supérieur et s’écoule dans une vallée bordée de sables fins, couverte d’une forêt claire et dont le sol est quelquefois inondé sur une largeur de plusieurs kilomètres.
La rivière Cuando, le plus important des affluents de la rive droite naît en Angola, et forme la frontière entre la Zambie et l’Angola sur une partie de son cours, avant d’obliquer vers le sud, puis enfin vers l’est pour rejoindre le Zambèze. Dans cette dernière section, le Cuando trouve difficilement son chemin à travers un vaste marais truffé d’îles alluvionnaires, sur une distance de près de 110 km. À son coude le plus méridional, il est rejoint par le Magwekwana, lequel en période d’inondation reçoit le surplus d’eaux de l’Okavango, lorsque le niveau du lac déborde, contribuant à augmenter sensiblement le débit du Cuando, alors même que sa crue propre est achevée.
Le plus large des affluents du Zambèze moyen, la Kafue, prend sa source en Zambie dans la province du Copperbelt, non loin de la frontière avec la République démocratique du Congo, à une altitude de 1350 mètres dans un secteur forestier dense. Le courant principal est rejoint plus tard par la Lunga (ou Lunaga). Le barrage Itezhi-Tezhi fournit une importante source d’énergie hydroélectrique. La rivière constitue également un milieu privilégié pour la grande faune et la flore, protégés au sein du plus grand parc national de Zambie, le parc national de Kafue. La partie aval de la Kafue emprunte une succession de chutes et de rapides, dégringolant de plusieurs centaines de mètres en seulement 25 km.
La Luangwa, plus à l’est, est également un important affluent, né au nord-ouest du lac Malawi, auquel il coule parallèlement dans son cours supérieur. Généralement, la Luangwa s’écoule dans une vallée plate encadrée par les escarpements assez abrupts des plateaux avoisinants. Son lit est peu profond mais rapide, quoique relativement large. Ses propres affluents, la Lunsemfwa et la Lukasashi drainent une grande partie du plateau occidental zambien. La Luangwa rejoint le Zambèze un petit peu en amont de la ville de Zumbo. La vallée de la Luangwa constitue une importante zone naturelle de protection de la vie sauvage, notamment grâce aux parcs nationaux de North Luangwa National Park et de South Luangwa. Par ailleurs, elle sert de frontière entre la Zambie et le Mozambique sur une distance d’environ 75 km avant sa jonction avec le Zambèze.
Au-delà, le Zambèze reçoit l’apport de diverses rivières provenant du nord Zimbabwe, telles la Shangani, la Sanyati ou encore l’Hanyani. La Mazoe qui naît dans le Mashonaland et le Shire né au lac Malawi se jettent dans le Zambèze en aval du barrage de Cahora Bassa.