Le 30 avril 1942, suite à l'essai d'un Mustang de la RAF, le pilote d'essai de la firme Rolls-Royce, Ronald W. Harker, déclare que selon lui, l'avion serait la cellule idéale pour le nouveau moteur (Un moteur (du latin mōtor : « celui qui remue ») est un dispositif...) Merlin 60. Les ingénieurs du motoriste demandent alors à louer trois Mustangs pour tenter l'adaptation du moteur. Le programme est autorisé le 12 août 1942 et cinq avions y sont affectés. Ils sont tous équipés de Merlin 65. L'augmentation de puissance (Le mot puissance est employé dans plusieurs domaines avec une signification particulière :) est d'environ 200 ch à 6 000 mètres et de 490 ch à 7 500 mètres. Le compresseur à deux étages du moteur anglais, provoquant l'élévation de la température (La température est une grandeur physique mesurée à l'aide d'un thermomètre et...) de l'air (L'air est le mélange de gaz constituant l'atmosphère de la Terre. Il est inodore et...) admis à près de 200 °C, nécessite donc le montage d'un radiateur supplémentaire pour le refroidir avant le carburateur (Le carburateur est un organe du moteur à combustion interne essence ou ethanol et aussi des...). Les ingénieurs choisissent de placer celui-ci en dessous du cône d'hélice (Hélice est issu d'un mot grec helix signifiant « spirale ». Un objet en forme...). Ils groupent son entrée d'air avec celle du carburateur spécifique du Merlin où la circulation (La circulation routière (anglicisme: trafic routier) est le déplacement de véhicules automobiles...) d'air se fait vers le haut. La prise sur le dessus du capot, elle, disparaît. Désigné Mustang X, le premier exemplaire vole le 12 octobre et le deuxième, le 13 novembre. D'abord équipé d'une hélice de Spitfire IX, on leur en dessine bientôt une spécifique, quadripale, elle aussi, mais de plus grand diamètre (Dans un cercle ou une sphère, le diamètre est un segment de droite passant par le centre...). Les quatrième et cinquième sont passés à l'USAAF, pour qu'elle puisse aussi évaluer l'avion (Un avion, selon la définition officielle de l'Organisation de l'aviation civile internationale...). Rolls Royce propose alors à la RAF, de remotoriser cinq cent Mustangs, mais faute d'infrastructures suffisantes pour réaliser la conversion, le projet (Un projet est un engagement irréversible de résultat incertain, non reproductible a...) est abandonné.
L'idée est reprise par North American (North American Aviation fut le premier constructeur d'aéronautique militaire américain...), par l'intermédiaire de l'attaché militaire américain à Londres (Londres (en anglais : London - /?l?nd?n/) est la capitale ainsi que la plus grande ville...), le major Thomas Hitchcock. North American Aviation (L'aviation est une activité aérienne définie par l'ensemble des acteurs,...) obtient l'autorisation de monter deux Merlin 65 importés, le 25 juillet 1942, alors que le motoriste Packard (Packard est nom de famille notamment porté par :) de Détroit négocie avec Rolls-Royce une licence pour produire le moteur. Les deux Mustang IA restés aux É.-U. sont choisis et, sous la désignation de NA101, la conversion commence. Bien que s'appuyant sur les travaux britanniques, le projet de North American mené seulement par des ingénieurs de la firme, est très différent et le résultat est encore plus réussi. Ils adoptent eux aussi une entrée d'air pour le carburateur en dessous de la casserole d'hélice, mais par contre placent le radiateur supplémentaire pour le compresseur dans le groupe situé derrière le pilote. Ils évitent ainsi la tendance au déséquilibre longitudinal rencontré sur les Mustangs X du fait de leur grande protubérance en dessous de l'hélice. Le capotage du moteur reste ainsi bien mieux soigné avec une finesse aérodynamique (L'aérodynamique est une branche de la dynamique des fluides qui porte principalement sur la...) aussi bonne, voire meilleure que les P-51A, puisque les emplacements de mitrailleuses du fuselage (Le fuselage désigne l'enveloppe d'un avion qui reçoit généralement la charge...) sont éliminés. Le groupe des radiateurs est repensé pour l'occasion, le radiateur d'huile (L'huile est un terme générique désignant des matières grasses qui sont à...) étant séparé du principal et placé sur l'avant, pourvu de sa propre sortie d'air. La structure est aussi renforcée pour pouvoir utiliser pleinement la puissance maintenant disponible, les ailerons sont construits entièrement en métal (Un métal est un élément chimique qui peut perdre des électrons pour former des...) et la charge (La charge utile (payload en anglais ; la charge payante) représente ce qui est effectivement...) embarquable sur les pylônes d'ailes passe à 1 000 livres (soit 454 kg). Le premier NA101 vole le 30 novembre 1942avec Bob Chilton aux commandes. L'USAAF qui avait envisagé d'appeler l'avion XP-78 du fait de l'importance de la modification, revient bientôt à la désignation de XP-51B. Les performances du prototype sont époustouflantes avec une vitesse (On distingue :) de pointe à 9 000 mètres de 713 km/h, soit cent de plus qu'un Mustang avec un moteur Allison. Le problème de performances en grande altitude (L'altitude est l'élévation verticale d'un lieu ou d'un objet par rapport à un niveau...) du Mustang — qui limite son emploi opérationnel sur le front occidental — est enfin résolu. L'USAAF dispose enfin du chasseur à long rayon d'action capable d'escorter ses bombardiers au-dessus de l'Allemagne.
L'USAAF décide alors de passer (Le genre Passer a été créé par le zoologiste français Mathurin Jacques...) un contrat pour deux mille deux cent NA-102 ou P-51B. Ils sont fabriqués à Inglewood en Californie et motorisés par le moteur Packard V-1650-3 (basé sur le Merlin 68). À cette occasion, l'usine est agrandie et la production de North American B-25 Mitchell (Le North American B-25 Mitchell fut l'un des meilleurs bombardiers moyens de la Seconde Guerre...) est déplacée à Kansas City. La nouvelle usine de Dallas (Pour le feuilleton, voir Dallas (feuilleton télévisé).) au Texas où avait été transférée précédemment la production de North American T-6 Texan (Le North American T-6 fut l'appareil d'entraînement standard des pilotes de chasse, pendant la...), reçoit l'ordre de produire aussi des Mustangs quasiment identiques, sous la dénomination de NA103 ou P-51C. Le premier P-51B vola le 5 mai 1943, et le premier P-51C, le 5 août. Après quelques centaines d'exemplaires produits, on ajoute un nouveau réservoir derrière le pilote d'une capacité de 324 litres, cette modification étant intégrée sur les avions déjà produits en unité de combat. Le montage du Packard V-1650-7, plus puissant en altitude, donne ensuite naissance aux P-51B-10-NA et P-51C-10-NT. Un total ( Total est la qualité de ce qui est complet, sans exception. D'un point de vue comptable, un...) de quatre vingt onze appareils fut aussi prélevé sur les lots P-51B-10-NA (71) et P-51C-10-NT (20), et convertis en F-6C de reconnaissance photographique, par le montage soit de deux caméras obliques K-24, soit d'une K-17 et d'une K-22.
Le premier groupe à recevoir le nouveau P-51B, en octobre 1943, le 354e groupe de chasseurs, le reçoit presque par erreur, car il est chargé d'appui tactique au sein de la 9th USAAF, la bureaucratie de l'USAAF n'ayant apparemment pas intégré le changement d'emploi du nouvel avion. Le groupe est, malgré son affectation (En algorithmique (informatique), une affectation est une opération qui permet d'attribuer une...), chargé d'escorter les bombardiers de la 8th USAAF au-dessus de l'Allemagne. Il effectue sa première mission le 1er décembre 1943 et obtient sa première victoire dès le 16. Le 357e groupe suit, menant sa première mission d'escorte sur P-51B, le 11 février 1944, lui aussi de la 9th USAAF. Ils sont rapidement transférés à la 8th USAAF en échange du 358e encore doté du P-47. Même si les débuts des Mustangs à moteur Allison furent loin d'être négligeables, le vrai départ de la carrière opérationnelle du Mustang dans l'USAAF se situe réellement lors de cet hiver (L'hiver est une des quatre saisons des zones tempérées.) 43-44, avec cette arrivée massive (Le mot massif peut être employé comme :) des modèles B et C au sein des 8th USAAF et 9th USAAF en Angleterre (L’Angleterre (England en anglais) est l'une des quatre nations constitutives du Royaume-Uni....). Les 4e, 20 e, 335e, 339e, 352e, 359 e, 361e et 479e de la 8th USAAF et le 363e de la 9th USAAF, et en Italie le 52e de la 12th USAAF et les 325e, 332e et 31e de la 15th USAAF (La 15th USAAF est la force aérienne américaine de bombardement stratégique qui...) sont aussi dotés rapidement du nouveau chasseur.
L'année (Une année est une unité de temps exprimant la durée entre deux occurrences d'un évènement lié...) 1943 avait révélé que les grandes formations de bombardiers de jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la...) américaines étaient vulnérables — contrairement aux théories de Giulio Douhet — si elles n'étaient pas escortées par des chasseurs. Le Lockheed P-38 Lightning (Le Lockheed P-38 Lightning est un avion de chasse de la Seconde Guerre mondiale conçu par Hall...) et le Republic P-47 Thunderbolt (Le Republic P-47 Thunderbolt fut l'un des chasseurs américains les plus importants de la...), chargés jusqu'alors de cette mission, étaient tous les deux trop coûteux et d'une autonomie trop faible. L'arrivée du Mustang avec un moteur Merlin changea cet état de chose pour les Américains : ils purent enfin effectuer des raids escortés très en profondeur en Allemagne. Les chasseurs bimoteurs allemands armés de roquettes, jusque là responsables de la majorité des pertes de bombardiers, furent écartés du ciel (Le ciel est l'atmosphère de la Terre telle qu'elle est vue depuis le sol de la planète.). Les monomoteurs allemands, même s'ils adaptèrent leurs tactiques, en se regroupant pour effectuer de vastes passes frontales suivies d'une fuite plein gaz (Un gaz est un ensemble d'atomes ou de molécules très faiblement liés et...), furent mis en difficulté du fait de la suprématie numérique (Une information numérique (en anglais « digital ») est une information...) américaine. Grâce à une tactique très agressive des groupes de chasse américains, les Mustangs effectuaient des coups de balai en avant des raids. Cette offensive, menée sur le début de l'année 1944, provoqua tellement de dégâts sur la Luftwaffe (Le terme Luftwaffe (littéralement, arme de l'air) désigne les différentes...) que celle-ci fut dans l'impossibilité de s'opposer au débarquement de Normandie, les alliés ayant alors gagné une supériorité aérienne totale sur l'Allemagne. Le Mustang du fait de sa facilité de pilotage et de ses performances en vol supérieures, fut déterminant dans l'obtention de cet avantage dans les airs. Les groupes ayant échangé leur P-47 contre des P-51B s'attribuèrent parfois cinq fois plus de victoires après leur reconversion. L'arrivée du modèle D amplifia encore cette tendance et les premiers chasseurs à réaction ou à moteur fusée (Fusée peut faire référence à :) des Allemands ne purent même pas renverser cette suprématie car, malgré leur supériorité en vitesse, ils restaient vulnérables aux nombreuses formations de Mustangs qui sillonnaient le ciel à haute altitude. Le premier Messerschmitt Me 262 (Le Messerschmitt Me 262 Schwalbe (Hirondelle), construit par la société allemande...), fut descendu par l'as Charles Elwood Yeager qui le surprit lors de son atterrissage (L’atterrissage désigne, au sens étymologique, le fait de rejoindre la terre ferme....).
L'avion a cependant des défauts comme le réservoir de fuselage, aussi monté sur les modèles précédents au sein des unités de combat, qui a une fâcheuse tendance à déséquilibrer l'avion tant qu'il est rempli, obligeant le pilote à surveiller son assiette constamment. Ce défaut conduit à ne le remplir qu'à environ 250 litres, pour éviter les accidents aux pilotes inexpérimentés. Une autre idée est introduite respectivement sur les P-51B-10-NA et P-51C-1-NT : la suppression de toute peinture de camouflage.
Cette initiative économisait du poids (Le poids est la force de pesanteur, d'origine gravitationnelle et inertielle, exercée par la...), la traînée (En mécanique des fluides, la traînée est la force qui s'oppose au mouvement d'un...) et limitait les coûts. Elle faisait suite à un changement de stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie...). Désormais en Europe (L’Europe est une région terrestre qui peut être considérée comme un...), le but n'était plus d'échapper à la Luftwaffe mais de la contraindre au combat. Les résultats sont rapidement probants, de nombreux pilotes américains devenant as en une seule mission. Un des plus célèbre P-51B, fut le Shangri La de l'as du 4e groupe, Don Gentile. Le 10e groupe de reconnaissance tactique reçut quant à lui des F-6B et C, et un de ses membres, le capitaine Clyde East, devint l'as des pilotes de reconnaissance de l'USAAF avec quinze victoires. Dans le Pacifique, le 23e et 51e Fighter Group de la 5th USAAF (La 5th USAAFest une force aérienne de l'USAAF pendant la Seconde Guerre mondiale. Elle se...) et le 311e de la 10th USAAF, furent aussi équipés. Le plus grand as de ce théâtre d'opération fut le major John C. Herbst, avec dix-huit victoires.
À la fin de 1942, un accord fut trouvé pour affecter des Spitfire MkV à la 8th USAAF, pour lui servir d'avions d'entraînement avancé, ce qui permit alors à la RAF d'obtenir les nouveaux Mustang à moteur Merlin. La première unité équipée fut la 65e escadre basée à Gravesends qui reçut ses nouveaux avions en décembre 1943. Au total, 274 P-51B et 626 P-51C servirent dans la RAF sous le nom de Mustang III. Cinquante-sept d'entre eux furent versés dans les autres forces du Commonwealth, dont la RAAF. Les Britanniques eurent l'idée d'adapter la canopée (La canopée est l'étage supérieur de la forêt, en contact direct avec...) Malcolm Hood en plexiglas sur le Mustang. Elle ressemblait à une espèce (Dans les sciences du vivant, l’espèce (du latin species, « type »...) de bocal à poisson (Dans la classification classique, les poissons sont des animaux vertébrés aquatiques...) surmontant le poste de pilotage, mais donnait au pilote plus d'espace et surtout une excellente visibilité (En météorologie, la visibilité est la distance à laquelle il est possible de...) vers l'arrière. De nombreux pilotes considéreront cette modification comme le meilleur Mustang jamais produit. Pour lutter contre les bombes volantes V1, quelques Mustang III, furent aussi gonflés par l'emploi de carburant (Un carburant est un combustible qui alimente un moteur thermique. Celui-ci transforme...) à haut indice d'octane (L'octane est un hydrocarbure saturé de la famille des alcanes de formule brute C8H18. Il a 18...) et une augmentation de la pression (La pression est une notion physique fondamentale. On peut la voir comme une force rapportée...) d'admission. Ces modifications leur permettaient d'atteindre des vitesses de l'ordre de 680 km/h en dessous de 1 000 mètres, ce qui donnait l'avantage en vitesse suffisant pour rendre possible l'interception et la destruction des V1 volant à 600 km/h.