Peu après les évènements de Black Mesa survenus dans Half-Life, le Cartel, une puissante organisation extraterrestre, a pris le contrôle de la Terre au cours d'une guerre éclair connue sous le nom de Guerre des Sept Heures. Très vite, le Cartel a commencé a adapter et exploiter les ressources de la Terre. Les humains ont été parqués dans des cités comme Cité 17, sous la surveillance étroite de la Protection Civile, une milice ultra-répressive constituée de soldats transhumains, fruits du croisement entre l'organisme humain et la technologie du Cartel. L'ancien administrateur de Black Mesa, le Docteur Wallace Breen, a été déclaré représentant de l'humanité qu'il dirige depuis son bureau au sommet de la Citadelle, une gigantesque structure au centre de Cité 17.
Le Cartel ayant utilisé Xen comme portail pour son invasion, toutes les créatures de Xen ont été déportées sur la Terre avec eux. L'espèce dominante de Xen, les Vortigaunts, ont été réduit à l'esclavage avec les humains tandis que les espèces moins évoluées se sont implantées dans l'écosystème terrestre et anéanti la majorité de la faune déjà existante. En dehors des Cités, le reste de la Terre est envahie par ces créatures hostiles.
Pour éviter toute résistance, Breen a mis en place une solide dictature qui tient en différents points :
Contrairement à son prédécesseur, Half-Life 2 se déroule dans un endroit peu précis. L'architecture de Cité 17 ressemble cependant à celle des villes d'Europe de l'Est. Victor Antonov, le directeur artistique du jeu qui a aussi passé son enfance en Bulgarie, indique que le choix de l'Europe de l'Est comme décor du jeu vient du fait qu'elle est capable de combiner les architectures ancienne et moderne, permettant de créer une ville avec une histoire.
Le décor du jeu montre fréquemment des signes et des graffitis écrits dans l'alphabet cyrillique (et en langue bulgare). Les vieilles voitures rencontrées dans le jeu sont des modèles de fabrication soviétique communs en Europe de l'Est (Moskvitchs, Zaporozhets, Volgas (GAZ-24), Latvias (RAF-2203), ZIL-130s). Durant le jeu, une base de la résistance s'appelle « New Little Odessa » ; Little Odesse est le surnom d'une communauté russe de Brighton Beach, où de nombreux immigrants d'ex-URSS se sont implantés (la vraie Odessa est une grande ville d'Ukraine du littoral). Le Père Grégori a un nom commun dans les pays slaves et un accent (au moins dans la version originale du jeu) qui est stéréotypique de là-bas, de plus il a été identifié comme un prêtre orthodoxe, la religion prédominante de nombreux pays d'Europe de l'Est (l'église de Ravenholm est d'ailleurs typique de l'architecture orthodoxe).
Un nombre indéterminée d'années s'est écoulé entre les évènements de Half-Life et ceux de Half-Life 2. Les sources officielles sont conflictuelles là-dessus et la période varie entre une à deux décennies.
Le jeu est divisé en treize chapitres. Comme chez son prédécesseur, l'action du jeu est ininterrompue et seuls quelques écran de chargement permettent de délimiter les niveaux du jeu ; le joueur est informé de sa progression dans un nouveau chapitre par un texte informatif qui s'affiche à l'écran quelques secondes après certaines zones de chargement.
La première partie du jeu, du chapitre I à IX, se déroule sur deux jours. Une semaine s'écoule ensuite et la seconde partie s'étend sur une seule journée.
Chapitre I : Point d'insertion
L'introduction du jeu est une sorte de rêve étrange dans lequel le G-Man parle à Freeman du rôle qu'il va bientôt jouer, juste avant de sortir celui-ci de l'état de stase dans lequel il l'a plongé à la fin de Half-Life. Freeman se retrouve dans un train qui arrive sur Cité 17. À son entrée en gare, Gordon retrouve rapidement Barney Calhoun, un ancien collègue de Black Mesa infiltré dans la Protection Civile, qui l'aide à passer les contrôles et entrer dans Cité 17. Poursuivi par la PC, il fait ensuite la connaissance d'une jeune femme, Alyx Vance qui l'aide à éliminer quelques soldats.Elle le guide ensuite vers le laboratoire d'Isaac Kleiner.
Chapitre II : Un jour mémorable
Dans le laboratoire secret du Docteur Kleiner, celui-ci rend la fameuse combinaison CEH à Gordon avant de tenter de le téléportervers le repaire principal de la Résistance : Black Mesa Est où il pourra rencontrer le père d'Alyx, le Docteur Eli Vance. Mais, si la téléportation d'Alyx réussit, le crabe de tête domestique de Kleiner, Lamarr, interfère au moment de la téléportation de Freeman qui échoue et alerte le Cartel de sa présence à Cité 17. Barney propose alors à Gordon de prendre les canaux de la ville pour se rendre à Black Mesa Est.
Chapitre III : Itinéraire Kanal
En route vers le canal, Gordon est de nouveau poursuivi par la milice du Cartel. Il traverse le secteur des voies ferrées jusqu'à un avant-poste rebelle ; à ce point, il devient de plus en plus évident que les exploits de Freeman à Black Mesa lui ont donné une réputation de héros légendaire, son retour quasiment messianique redonne courage à la Résistance et inquiète de plus en plus le Cartel. Les rebelles lui confient un hydroglisseur avec lequel Gordon commence sa traversée du canal.
Chapitre IV : Danger aquatique
Après une course poursuite frénétique avec les forces du Cartel, l'hydroglisseur arrive finalement à une ancienne centrale hydro-électrique. Dans les souterrains, l'équipe scientifique de la Résistance a implanté son laboratoire principal, Black Mesa Est.
Chapitre V : Black Mesa Est
Là, Gordon rencontre le Docteur Eli Vance et le Docteur Judith Mossman, rejoint par Alyx. Ils lui confient une arme développée par leurs soins appelée « pistolet anti-gravité, » Alyx se charge d'apprendre à Gordon le maniement de cette arme avec l'aide de Chien, un puissant robot conçu par son père pour la protéger, lorsque le laboratoire est pris d'assaut par le Cartel, forçant Gordon à s'enfuir en empruntant un tunnel abandonné menant à Ravenholm.
Chapitre VI : Ravenholm
À la suite d'un bombardement massif du Cartel, Ravenholm est devenue une ville fantôme. La population entière a été transformée en zombies par les crabes de tête qui ont envahi la ville, seul a survécu le père Grégori parti en croisade contre les monstres qui traînent dans les rues de la ville. Le père Grégori aide Freeman à sortir de Ravenholm et le guide vers le chantier naval à la périphérie de Cité 17.
Chapitre VII : Autoroute 17
Freeman est alors alerté par radio par Alyx que son père a été capturé par le Cartel au cours de l'assaut de Black Mesa Est et emmené à la prison Nova Prospekt. Pour atteindre Nova Prospekt, il doit longer cette région du littoral appelée La Côte en empruntant l'Autoroute 17. Informée, la Résistance met à sa disposition un buggy qui lui permet de forcer les nombreux barrages du Cartel. Sur le chemin, il porte assistance à une base de la résistance, nommée New Little Odessa, commandée par le colonel Odessa Cubbage, à contenir l'assaut d'un hélicoptère du Cartel.
Chapitre VIII : Pièges de sable
Plus loin, Freeman rejoint un phare reconverti en avant-poste de la résistance, où une bataille se prépare au terme de laquelle il y laisse son buggy. Forcé de traverser les dunes de sables pour rejoindre Nova Prospekt, Gordon doit affronter les Fourmilions, des redoutables créatures insectoïdes de Xen enfouie dans le sable. Amené à éliminer un Garde Fourmilion, Freeman utilise les phéromones de la créature pour commander les autres Fourmilions qui ne représentent alors plus une menace et qui vont devenir un soutien de choix.
Chapitre IX : Nova Prospekt
Engagé dans les méandres de Nova Prospekt, Gordon Freeman constate que les Fourmilions qu'il a attiré avec lui sont en train de submerger les gardes de Nova Prospket. Dans ce chaos, seul quelques poches de résistances subsistent, et Gordon Freeman a tôt fait de les dissoudre pour se frayer un chemin toujours plus profond dans la prison.
Chapitre IX bis : Corrélation quantique
Avec l'aide des Fourmilions, Freeman prend d'assaut Nova Prospekt. Rejoint par Alyx, ils finissent ensemble par retrouver Eli Vance et Judith Mossman. Mossman, qui se révèle être une espionne du Cartel, crée une diversion et enlève Eli en utilisant le téléporteur situé en profondeur dans la prison. Acculés, Gordon et Alyx doivent reconfigurer le téléporteur pour pouvoir s'enfuir vers le laboratoire du Docteur Kleiner. Cependant, un dysfonctionnement de l'équipement entraîne une énorme explosion qui anéanti Nova Prospekt et à leur arrivée dans le laboratoire de Kleiner, une semaine s'est en fait écoulée ! Kleiner explique qu'au cours de cette semaine, la chute de Nova Prospekt a été tellement symbolique qu'elle a déclenchée une révolte massive dans Cité 17 qui est depuis le théâtre d'une véritable guerre urbaine. Il les informe également qu'Eli Vance serait détenu en haut de la Citadelle, le bastion absolu du Cartel.
Chapitre X : Anticitoyen Un
Chien ouvre la voie à Freeman vers la Citadelle tandis qu'Alyx et Kleiner s'échappent du laboratoire. Cité 17 est à feu et à sang, et Freeman doit se frayer un chemin au milieu des combats, rejoint sans hésitation par tous les résistants qu'il rencontre devenant l'un des meneurs de cette révolution. Quand enfin, Alyx le rejoint, ils travaillent de concert pour désactiver un générateur du Cartel afin d'ouvrir un accès ; mais une fois le portail traversé, alors qu'Alyx cherche une issue, elle est capturée par les soldats.
Chapitre XI : Suivez Freeman
Gordon n'a d'autres choix que de poursuivre sa progression, mais il apprend que Barney est acculé par des tireurs embusqués. Une fois la route dégagée, Barney et ses troupes le rejoignent et ils se dirigent vers un ancien bâtiment administratif qui se trouve être un refuge pour la milice, et une cible de choix pour affaiblir le Cartel. Gordon continue son chemin en direction de la Citadelle alors que la guerilla urbaine atteint son paroxysme, avec l'arrivée des Striders. Tandis qu'il permet aux résistants de prendre le contrôle de la périphérie de la Citadelle, il arrive jusqu'au mur d'enceinte, que Chien l'aide à franchir.
Chapitre XII : Nos Bienfaiteurs
Gordon entre dans la Citadelle par un passage souterrain et débouche du tunnel vers un gouffre gigantesque dans lequel est implanté la Citadelle. Alors qu'il s'engage dans la Citadelle, toutes ses armes sont détruites par un dispositif de défense (une sorte de « champ de confiscation ») à l'exception du pistolet anti-gravité qui, au contraire, est renforcé par le champ. Freeman parvient grâce à cela à avancer dans la Citadelle et rentre dans un container qui se verrouille et l'amène au sommet de la Citadelle, directement dans le bureau de Wallace Breen.
Chapitre XIII : Énergie Noire
Breen se tient aux côtés de Judith Mossman, Eli et Alyx sont emprisonnés dans des containers similaires à celui qui retient Gordon. Après une longue discussion entre les cinq protagonistes, Mossman est prise de remords et se retourne contre Breen, libérant ses trois prisonniers. Breen parvient à s'échapper jusqu'au « réacteur à énergie noire » au sommet de la citadelle avec l'intention d'ouvrir un portail pour se téléporter loin de la Terre. Gordon et Alyx partent à sa poursuite, et réussissent à détruire le réacteur, empêchant la fuite de Breen. Cela déclenche une gigantesque explosion dans laquelle Alyx et Gordon sont pris.
Épilogue
Immédiatement après la destruction du réacteur, le temps ralentit et s'arrête. Le G-Man apparait, félicitant les exploits de Gordon sans se préoccuper d'Alyx, et bien décidé à le placer de nouveau en stase. Le jeu se termine exactement comme il a commencé, par un fondu noir. La suite de l'histoire est découverte dans Half-Life 2: Episode One.À l'instar du premier Half-Life, Gordon Freeman ne parle jamais durant tout le jeu, mais se contente d'observer ce qui se passe autour de lui et d'obéir aux directives de ses alliés. L'action se voit uniquement à travers ses yeux (c'est-à-dire sans aucune cinématique) et il n'y a aucune discontinuité dans le déroulement de l'histoire (de son point de vue).
Ce choix narratif a parfois été l'objet de critiques puisqu'il limite sensiblement les possibilités d'une histoire de fond. En raison de l'absence de cinématiques, le joueur ne peut jamais voir directement ce qui se passe en l'absence de Gordon. L'apparente passivité de Gordon Freeman face aux évènements a fini par agacer de nombreux joueurs. Depuis le début de la série, les développeurs se sont assurés que l'expérience de Gordon et celle du joueur soient les mêmes afin de renforcer l'immersion.
La fin en queue-de-poisson d'Half-Life 2 rappelle également fortement celle du premier opus et divise tout autant l'avis des joueurs : après avoir accompli de nombreux tours de force contre des ennemis apparemment largement supérieurs, Freeman voit le G-Man réapparaître, saluer ses performances et lui annoncer que d'autres tâches devraient suivre. Le destin des autres personnages comme Alyx, Eli et Judith demeure aussi incertain que le sort de Gordon. Peu des questions laissées en suspens dans Half-Life trouve finalement une réponse dans ce jeu, tandis que de nombreuses autres interrogations apparaissent. L'identité et la nature du G-Man, une des énigmes qui passionne le plus les fans, reste un mystère complet.