On a retrouvé dans le Yellowstone des traces de présence humaine datant d'au moins 11 000 ans. Dans les années 1950, un projectile de la culture Clovis fut mis au jour sur le chantier de construction du bureau de poste à Gardiner.
Les Amérindiens utilisaient les gisements d'obsidienne du Yellowstone, une pierre très dure, pour fabriquer des outils tranchants et des armes. Des pointes de flèche taillées dans ce matériau ont été retrouvées jusque dans la vallée du Mississippi, ce qui indique qu'il existait à cette époque des échanges commerciaux entre les tribus de Yellowstone et celles qui habitaient beaucoup plus à l'est.
Le parc tire son nom des sources de la Yellowstone River, baptisée ainsi (« Roche jaune ») par les coureurs des bois et trappeurs canadiens-français qui exploraient et faisaient du commerce dans cette région au XVIIIe siècle. Elle fut ensuite traduite en anglais par « Yellow Stone » avant de prendre le nom actuel de « Yellowstone ». Cette appellation est sans doute elle-même issue d'une traduction de la langue Minnetaree (Mi tsi a-da-zi, c'est-à-dire la « rivière de la roche jaune »). Elle fait allusion à la couleur des pierres jaunes que l'on trouvait dans le Grand Canyon du Yellowstone.
En 1806, un membre de l'expédition Lewis et Clark, appelé John Colter, quitta ses compagnons de voyage pour rejoindre un groupe de trappeurs et fut sans doute le premier homme d'origine européenne à visiter cette région et à entrer en contact avec les tribus amérindiennes. Durant l'hiver 1807-1808, Colter traversa un secteur de l'actuel parc et observa les phénomènes géothermiques près de Tower Falls. Après avoir survécu à des blessures reçues lors de combats contre les tribus Crows et Blackfoots en 1809, il livra une description d'une région pleine de « feu et de soufre », que l'on mit à l'époque sur le compte du délire.
Pendant les 40 années qui suivirent, de nombreux récits de trappeurs évoquèrent les eaux bouillonnantes, les geysers et les arbres pétrifiés sans trouver beaucoup de crédit.
En 1857, Jim Bridger revint d'une autre expédition dans la même région et raconta avoir vu des sources bouillantes, de l'eau jaillissante, une montagne de glace et des pierres jaunes. Ce récit fut généralement ignoré, car Bridger avait la réputation d'être un affabulateur. Pourtant, son témoignage suscita l'intérêt de l'explorateur et géologue Ferdinand Vandeveer Hayden, qui monta une autre expédition en 1859 pour étudier le haut Missouri, avec Bridger comme guide, accompagné d'un géomètre de l'armée américaine, W.F.Raynolds. Le groupe s'approcha du Yellowstone mais ne put l'atteindre en raison de fortes chutes de neige. Le début de la Guerre de Sécession interrompit alors les recherches pendant 11 ans.
L’expédition Folsom de 1869 est la première à donner une description détaillée de la région du Yellowstone. Elle remonta la rivière Yellowstone jusqu’au lac Yellowstone. En 1870, des habitants du Montana organisèrent à leur tour une expédition (Washburn-Langford-Doane Expedition), menée par le topographe Henry Washburn et à laquelle participèrent Nathaniel P. Langford (qui deviendra le premier surintendant du parc avec le surnom de « National Park Langford ») et un détachement de l’Armée américaine commandé par le lieutenant Gustavus Doane. Pendant un mois, ils étudièrent la région, collectèrent de nombreux spécimens et baptisèrent plusieurs sites.
Cornelius Hedges, un écrivain et avocat du Montana, avait participé à l'expédition Washburn. Le journal Helena Herald publia plusieurs articles consignant ses observations entre 1870 et 1871. Il fut l'un des premiers, avec le gouverneur du Montana Thomas Francis Meagher, à proposer de faire du Yellowstone un parc national protégé. Dans une lettre de 1871, adressée à Ferdinand Hayden par Jay Cooke, ce dernier affirmait que son ami le sénateur William D. Kelley avait suggéré de passer une loi permettant de faire du Yellowstone un parc public.
En 1871, Hayden dirigea une deuxième et plus importante expédition, financée cette fois-ci par le gouvernement. Il rédigea un rapport complet sur le Yellowstone, illustré par les photographies de William Henry Jackson et les illustrations de Thomas Morgan, ce qui incita le Congrès américain à protéger cette région. Le 1er mars 1872, le président américain Ulysses Grant signa le décret créant le Yellowstone National Park afin d'en faire un lieu « exempt d'exploitation mercantile, voué à la satisfaction du peuple ». La vallée Hayden tire son nom du géologue.
Nathaniel Langford occupa bénévolement pendant cinq ans la fonction de surintendant et fut suivi par d'autres, qui travaillèrent avec des moyens très modestes. Longford se retira en 1877. Le deuxième surintendant, Philetus Norris, réussit à obtenir un petit salaire et quelques subventions, destinées à contrôler le vandalisme et le braconnage dans le parc. Il fit construire quelques équipements et des routes. Pour le seconder, il engagea Harry Yount, qui est aujourd'hui considéré comme le premier ranger d'un parc national aux États-Unis.
La Northern Pacific Railroad construisit une gare à Livingston (Montana) reliée à l'entrée nord du parc au début des années 1880. La fréquentation du parc augmenta rapidement, passant de 300 visiteurs en 1872 à 5 000 en 1883. C'est à cette époque (en 1882) que 400 Tukadika (une branche des Shoshones du nord), résidant sur le territoire du Yellowstone, ont été déportés de force vers la réserve de Wind River.
À cette époque, les touristes disposaient de peu de routes et de services et se déplaçaient à cheval ou en diligence. En 1908, une seconde voie ferrée, qui fonctionna jusque dans les années 1960, permettait d'accéder à West Yellowstone par l'Union Pacific Railroad.
En 1881, Albert Bierstadt peignit les chutes du Yellowstone : l'œuvre incita le président Chester A. Arthur à visiter le parc en 1883.
Afin de pallier l'insuffisance des moyens pour protéger le parc national, l'administration de Yellowstone fut confiée à l'armée entre 1886 et 1918. Un corps de gardes civils spécifiques (les rangers) fut créé et placé sous l'autorité du National Park Service. Le Fort Yellowstone fut aménagé à partir de 1891 pour les héberger. En 1909, l'ensemble des bâtiments pouvait accueillir 400 hommes, soit quatre troupes. L'armée céda le contrôle du Yellowstone au National Park Service le 31 octobre 1918.
Au début du XXe siècle, les États-Unis construisirent une route de 235 kilomètres en forme de « 8 » permettant de relier les points les plus intéressants du parc. Le tracé définitif de la Grand Loop Road date de 1905. Le Président américain Theodore Roosevelt visita le Yellowstone en 1903. Il déposa la pierre angulaire de la Roosevelt Arch à l'entrée nord du parc.
En 1915, un millier d'automobiles eurent accès au parc, ce qui provoqua des problèmes de circulation avec le transport à cheval, qui fut par la suite interdit. Entre 1933 et 1941, le Civilian Conservation Corps construisit les centres d'information touristique, les terrains de camping et la plupart des routes actuelles. Pendant la Seconde Guerre mondiale, le nombre d'employés et de visiteurs diminua, entraînant l'abandon de plusieurs infrastructures.
Dans les années 1950, la fréquentation touristique du Yellowstone, comme celle des autres parcs nationaux aux États-Unis, augmenta fortement. Pour répondre à cette demande, les autorités du parc décidèrent de mettre en place un programme de modernisation et d'extension des équipements, appelé « Mission 66 », parce qu'il devait être achevé en 1966, date anniversaire de la fondation du National Park Service. Les nouveaux bâtiments furent conçus dans un style moderne. C'est à la fin des années 1980 que ce style fut abandonné au profit d'un style plus traditionnel, notamment pour la reconstruction du Grant Village, après les incendies de 1988. Le centre d'information touristique du Canyon Village, qui ouvrit en 2006, suit également une architecture traditionnelle.
En 1959, un puissant séisme affecta l'ouest du Yellowstone à Hebgen Lake et endommagea les routes et les installations du parc national.
Le parc de Yellowstone fut déclaré réserve internationale de la biosphère le 26 octobre 1976 et intégré au patrimoine mondial de l'UNESCO le 8 septembre 1978. Mais en 1995, le Comité décida de placer le parc sur la liste du patrimoine mondial en péril. La région était alors menacée par les activités minières. La mauvaise qualité de l'eau, l'affluence touristique et l'usage des motoneiges constituaient d'autres motifs d'inquiétude. Suite aux efforts menés par le gouvernement américain, la situation s'améliorant, le parc a été retiré de la liste de patrimoine en danger en juillet 2003.
Durant l'été particulièrement sec de 1988, des incendies causés par la foudre ravagèrent 36 % de la superficie du parc (793 880 acres soit environ 3 210 km² partirent en fumée). La partie la plus touchée fut celle de North Fork. Des milliers de pompiers essayèrent de contenir le feu pour protéger les habitations. Mais on accusa les pouvoirs publics de ne pas avoir eu la volonté d'éteindre complètement les foyers, qui restèrent en activité jusqu'aux pluies automnales. Certains écologistes affirment en revanche que les incendies sont un phénomène naturel qu'il ne convient pas d'entraver. De fait, peu d'animaux de grande taille furent victimes des incendies. Les arbrisseaux repoussèrent spontanément, on redécouvrit quelques panoramas intéressants et de nouvelles découvertes géologiques et archéologiques furent mises au jour. Mais il faudra des dizaines d'années avant que le Yellowstone retrouve son aspect initial. De nos jours, le National Park Service allume volontairement quelques incendies circonscrits, afin de prévenir une catastrophe de l'ampleur de celle de 1988.