Ribavirine - Définition

Galénique

La ribavirine peut être administrée oralement ou par voie intraveineuse. On la trouve également sous forme d’aérosol. La forme orale peut être délivrée par boîte de 84, 140 ou 168 gélules.

Posologie

La prise orale quotidienne de ribavirine est prescrite selon le poids du patient. Ainsi la posologie pour un patient ayant un poids :

• < 65 kg -> 800 mg/jour
• variant entre 65-85 kg -> 1000 mg/jour

• > 85 kg -> 1200 mg/jour.

Quant à la durée du traitement préconisée : elle sera variable selon le génotype viral et la charge virale déterminée par une biopsie préalable du foie.

Pharmacocinétique

Après administration orale, la ribavirine est absorbée au niveau de l’intestin grêle proximal grâce à des transporteurs de sodium puis transportée au niveau de toutes les cellules humaines où elle sera phosphorylée (réversiblement), le métabolite principalement obtenu étant la ribavirine-triphosphate.

Or le transport vers le milieu extracellulaire nécessite une déphosphorylation, et ce mécanisme n’est pas possible au niveau des érythrocytes ce qui explique qu’après plusieurs prises la molécule phosphorylée s’accumulera dans le plasma.

La molécule est métabolisée dans le foie où elle subit une déribosilation et une hydrolyse conduisant à la formation de carboxamide triazole et d'acide triazole carboxylique La voie principale d’élimination de la ribavirine et de ses métabolites se fera par excrétion rénale.

La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Après absorption, le temps moyen pour atteindre la concentration maximale et de 1,5h. Les demi-vies d’absorption, de distribution et d’élimination sont respectivement de 0.05h, 3.73h et 79h. La biodisponibilité absolue est d’environ 45-65% (qui semble être dû à l’effet de premier passage hépatique), elle peut être augmentée par la prise de nourriture. Une administration de 600mg deux fois par jour sur une durée de quatre semaines permettra d’atteindre une concentration de ribavirine stable de 2.2 µg.mL-1. La demi-vie de celle-ci au niveau érythrocytaire est de 40 jours. À l’arrêt du traitement, la demi-vie est approximativement de 298 heures ce qui laisse supposer une élimination lente à partir des compartiments extraplasmatiques.

Effets indésirables

La ribavirine en aérosol est généralement bien tolérée mais peut tout de même engendrer une irritation conjonctivale, une dyspnée asthmatiforme transitoire et occasionnellement une détérioration réversible de la fonction pulmonaire.

La forme orale administrée durant une courte durée peut quant à elle augmenter de façon réversible le taux de bilirubine non conjuguée, le taux de fer sérique et l’uricémie.

En revanche les effets secondaires sont plus importants dans le traitement de l’hépatite C chronique. 8% des patients traités durant 6 mois et 20% des patients traités sur une durée d’un an sont contraints d’arrêter la bithérapie en raison de ces sérieux effets secondaires.

La toxicité essentielle du médicament est d’ordre hématologique avec l’induction rapide et fréquente d’une anémie hémolytique, contrôlable par la diminution de la posologie. D’autres effets secondaires importants viennent s’ajouter :

• - Syndrome pseudogrippal : céphalées, fatigue, malaise, myalgie, arthralgie, douleur musculaire, fièvre.
• - Symptômes digestifs : anorexie, dyspepsie, vomissement, nausée, diarrhée, douleur abdominale.
• - Symptômes psychiatriques : anxiété, difficultés de concentration, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie, irritabilité.
• - Symptômes respiratoires : toux, dyspnée, pharyngite, sinusite
• - Symptômes cutanés : alopécie, prurit, rash, sécheresse cutanée.

La ribavirine peut aussi interférer de façon significative avec d’autres médicaments. Il a été montré in vitro que ces interactions médicamenteuses peuvent résulter de trois mécanismes potentiels : Des effets sur la phosphorylation, une diminution de l’activité enzymatique ou de l’interaction avec la dégradation nucléosidique intracellulaire.

En effet, il a été observé que la phosphorylation de la zidovudine (inhibiteur de la réverse transcriptase) était inhibée (in vitro) par la ribavirine, que l’actinomycine D (inhibiteur de la synthèse d’ARN) pouvait réduire la phosphorylation de la ribavirine et que le dipyridamole (drogue interagissant avec les transporteurs nucléosidiques) inhibait le transport intracellulaire de notre antiviral et donc limite son efficacité pharmaceutique.

Aujourd’hui, fort heureusement, aucune interaction n’a été démontrée entre la ribavirine et l’interféron.

Les études effectuées chez l’animal (plusieurs espèces différentes) ont mis en évidence que, non seulement la ribavirine modifie la spermatogenèse et la morphologie des spermatozoïdes mais qu’en plus elle a des effets mutagènes, clastogènes, embryolétals, tératogènes, oncogènes et probablement gonadotoxiques à des doses égales voire inférieures aux doses thérapeutiques.

Il n’existe aujourd’hui pas de données cliniques suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet foetotoxique ou malformatif de la ribavirine lorsqu’elle est administrée au cours d’une grossesse cependant il est indispensable de prescrire une contraception efficace pour l’homme et la femme durant toute la durée du traitement (et les 4 mois suivant pour la femme et 7 mois pour l’homme).