Modulateur endocrinien
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Un modulateur endocrinien, encore appelé perturbateur endocrinien est un composé xénobiotique à propriété hormono-mimétique — c'est-à-dire une substance chimique exogène pouvant avoir un impact sur l'équilibre hormonal d'une espèce (Dans les sciences du vivant, l’espèce (du latin species, « type » ou « apparence ») est le taxon de...) vivante — qui a des effets indésirables sur la santé (La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'infirmité.).

Découverte

L'impact des modulateurs endocriniens sur la santé a été mis en évidence dès les années 1950 : on a constaté dans de nombreux pays (Pays vient du latin pagus qui désignait une subdivision territoriale et tribale d'étendue restreinte (de l'ordre de quelques centaines de km²),...) industrialisés la diminution de la fertilité (Pour le sens commun, la fertilité désigne à la fin du XXe siècle la capacité des personnes, des animaux ou des plantes...) de l’homme — altérations morphologiques et baisse du nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de spermatozoïdes —, une augmentation de la fréquence (En physique, la fréquence désigne en général la mesure du nombre de fois qu'un phénomène périodique se reproduit par unité de temps. Ainsi lorsqu'on emploie le mot...) du cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est menacée. Ces cellules...) du testicule (Le testicule (testes) est la gonade mâle des animaux. Il a une double fonction, plus ou moins exprimée selon les périodes de la vie :), de la prostate (La prostate est une large glande de l'appareil génital masculin. Sa fonction principale est de sécréter et de stocker le liquide séminal, l'un des constituants du sperme.) et du sein, ainsi qu'une puberté (La puberté est une étape du développement humain marquant la transition de l'enfance à l'adolescence (fertilité). Elle se signale...) féminine de plus en plus précoce. D'après les études épidémiologiques, l'exposition à des molécules hormono-mimétiques serait responsable de ces phénomènes.

L'hydrosphère (L'hydrosphère est, de façon générale, l'enveloppe externe d'une planète ou d'un satellite qui regroupe l'eau sous ses états liquide, solide ou gazeux.) constitue le réceptacle de nombreuses substances chimiques, telles les métabolites des hormones contenues dans les pilules anticonceptionnelles, présents en grande quantité (La quantité est un terme générique de la métrologie (compte, montant) ; un scalaire, vecteur, nombre d’objets ou d’une autre manière de dénommer la valeur d’une collection ou un groupe de choses.) dans les eaux résiduaires urbaines. Les organismes aquatiques sont les révélateurs d'une pollution (La pollution est définie comme ce qui rend un milieu malsain. La définition varie selon le contexte, selon le milieu considéré et selon ce que l'on peut entendre par malsain [1].) des milieux aquatiques par les effluents. Le perturbateur endocrien en tant qu'altéragène biologique, physique ou chimique répond à la définition (Une définition est un discours qui dit ce qu'est une chose ou ce que signifie un nom. D'où la division entre les définitions réelles et les définitions nominales.) normalisée du mot polluant retenue par l'AFNOR.

Dans les années 1960, aux États-Unis, la baisse de fertilité des visons constatée par les éleveurs de la région des Grands Lacs, fut attribuée aux polluants bio-accumulés par les poissons (Les Poissons sont une constellation du zodiaque traversée par le Soleil du 12 mars au 18 avril. Dans l'ordre du zodiaque, elle se situe entre le Verseau à...). En 1988, les phoques de la mer (Le terme de mer recouvre plusieurs réalités.) du Nord (Le nord est un point cardinal, opposé au sud.) furent décimés. En Grande-Bretagne (La Grande-Bretagne (en anglais Great Britain) est une île bordant la côte nord-ouest de l'Europe continentale. Elle représente la...), les poissons mâles vivant en aval d’une station d’épuration présentaient des caractères femelles. La découverte de l'altération du système reproducteur des alligators sauvages de Floride a relancé les travaux de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par...) sur ce thème dans les années 1990.

Sources de contamination

Parmi les perturbateurs endocriniens, on trouve des molécules naturelles — telles des phyto-hormones — ou synthétiques, entrant par exemple dans la composition de certains pesticides ou détergents :

  • Composés naturels :
    • myco-œstrogènes : zéaralénone ;
    • phyto-œstrogènes : isoflavonoïdes.
  • Composés synthétiques :
    • antioxydants : alkylphénols ;
    • composés organométalliques : sels de tributyl étain (TBT) ;
    • détergents : alkylphénols, nonylphénol, nonylphénols polyéthoxylés ;
    • médicaments : stéroïdes synthétiques, tels ceux utilisés dans les pilules contraceptives ;
    • pesticides : organochlorés (DDT, HCH, PCDD) ou organo-azotés (triazines) ;
    • plastifiants : alkylphénols,[nonylphénol], phtalates ;
    • polychloro-biphényles (PCB).

Les polluants organiques persistants (POP), tels le dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT), les dioxines (PCDD) et les polychloro-biphényles (PCB), labiles et s’accumulant le long des chaînes trophiques, peuvent persister dans l’environnement plusieurs décennies, traverser les différents compartiments environnementaux — atmosphère (Le mot atmosphère peut avoir plusieurs significations :), biosphère (La notion de biosphère désigne à la fois un espace et un processus auto-entretenu (jusqu'à ce jour et depuis plus de 3 milliards d'années) sur la planète...), hydrosphère, lithosphère (La lithosphère (littéralement, la « sphère de pierre ») est la partie superficielle et rigide du matériau dont sont faits les astres telluriques,...) — sans se soucier des frontières : on a ainsi découvert que les ours (Les ours (ou ursinés, du latin ŭrsus, de même sens) sont de grands mammifères plantigrades appartenant à la famille des ursidés. Il n'existe que huit...) polaires pouvaient être contaminés par le DDT.

Chez l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par distinction, l'homme prépubère est appelé un...), la contamination peut également être alimentaire, notamment avec les phytoœstrogènes (germe de blé (« Blé » est un terme générique qui désigne plusieurs céréales appartenant au genre Triticum. Ce sont des plantes annuelles de la famille des graminées ou...), soja (Le soja, ou soya, est une plante grimpante de la famille des Fabacées, du genre Glycine (à ne pas confondre avec la glycine, Wisteria sp.), proche du haricot, largement cultivée pour ses graines...)...), les migrants d’emballages, les résidus de pesticides, de détergents ou de médicaments. Un perturbateur endocrinien avéré pour l'homme est le diéthylstilbestrol (DES), œstrogène synthétique prescrit en France entre 1948 et 1977 aux femmes enceintes afin de prévenir le risque d'avortement (L'avortement se définit comme l'interruption avant son terme du processus de gestation, c'est-à-dire le développement qui commence à la conception par la fécondation d'un ovule...). Le 17ß-estradiol — œstrogène naturel prescrit lors du traitement des femmes ménopausées (THS) — constitue un autre exemple.

Effets

Les modulateurs endocriniens peuvent perturber la maturation sexuelle, le développement des organes reproducteurs — malformation (Une malformation est une altération morphologique congénitale d'un tissu ou d'un organe du corps humain ou de tout être vivant.) des gonades ou régression pénienne — ou la reproduction (La Reproduction. Eléments pour une théorie du système d'enseignement est un ouvrage de sociologie co-écrit par Pierre Bourdieu et...) et entraîner des cancers hormono-dépendants. Ils peuvent également perturber la fonction thyroïdienne, altérer le système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense qui discrimine le « soi » du...) ou engendrer des troubles du comportement.

De nombreuses études écotoxicologiques sur les organismes aquatiques, en particulier sur les mollusques et les poissons, ont montré que ces molécules pouvaient conduire jusqu'à l'imposex, c'est-à-dire le changement de sexe (Le mot sexe désigne souvent l'appareil reproducteur, ou l’acte sexuel et la sexualité dans un sens plus global, mais se réfère aussi aux différences physiques distinguant les hommes...) de l'animal (Un animal (du latin animus, esprit, ou principe vital) est, selon la classification classique, un être vivant hétérotrophe, c’est-à-dire qu’il se...). Les poissons sont souvent très sensibles aux contaminants de ce type : dans certains estuaires de Grande-Bretagne ou en aval de stations d’épuration d'eaux résiduaires, on peut rencontrer des populations de poissons hermaphrodites. Chez des flets mâles vivant en milieu contaminé par des polluants hormono-mimétiques, des ovocytes apparaissent au milieu des spermatozoïdes.

Depuis plusieurs années, les chercheurs suspectent de nombreux composés chimiques d'être des perturbateurs endocriniens pour l'espèce humaine. Des méta-analyses publiées dans les années 1990 ont montré le déclin régulier de la qualité du sperme chez l’homme depuis 50 ans, en particulier en Amérique (L’Amérique est un continent séparé, à l'ouest, de l'Asie et l'Océanie par le détroit de Béring et l'océan Pacifique; et à l'est, de l'Europe et de...) du Nord et en Europe (L’Europe est une région terrestre qui peut être considérée comme un continent à part entière, mais aussi comme l’extrémité occidentale du...). L’incidence du cancer du testicule augmente depuis plusieurs décennies dans un certain nombre de pays européens. Il y aurait une corrélation entre la présence de perturbateurs endocriniens et les malformations de l'appareil reproducteur, par exemple entre la présence de pesticides et la cryptorchidie ou entre des composés de type bisphénol A (Le Bisphénol A (BPA) est un composé chimique issu de la réaction entre deux équivalents de phénol et un équivalent...) ou dioxines et l’hypospadias. Chez la femme, on constate des anomalies de la fonction ovarienne, de la fertilité, de la fécondation (La fécondation, pour les êtres vivants organisés, est le stade de la reproduction sexuée consistant en une fusion des gamètes mâle et femelle en une cellule unique nommée...), de la gestation (La gestation est un état fonctionnel particulier propre à la femelle de vivipare qui porte son ou ses petits dans son utérus, entre la nidation de l'œuf et la parturition (mise-bas ou accouchement). La...) et de l’implantation utérine ainsi qu'un déplacement ( En géométrie, un déplacement est une similitude qui conserve les distances et les angles orientés. En psychanalyse, le déplacement est mécanisme de défense déplaçant la valeur, et...) de l’âge de la puberté.

Les doses auxquelles les effets se manifestent peuvent être faibles : une ingestion par le rat (Le mot « rat » désigne en français, dans le langage vernaculaire certains mammifères rongeurs, le plus souvent du genre Rattus ou au moins de la...) de 20 microgrammes de bisphénol-A, un composé dont les éthers servent (Servent est la contraction du mot serveur et client.) à protéger l'intérieur des boîtes de conserve, est suivie d'effets œstrogéniques.

Les modulateurs endocriniens peuvent agir in utero : à Seveso, il est apparu une prépondérance des naissances de filles parmi la population contaminées par la dioxine. Il a été montré que le DES était responsable de cancers de l'appareil génital et d'atteinte de la fertilité chez les hommes et les femmes exposés in utero. Le bisphénol-A et le diéthylstilbestrol (DES) provoquent une hypertrophie (L'hypertrophie est le développement trop important d'une partie du corps, d'un organe ou d'un tissu.) de la prostate des souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de nombreuses...) exposées in utero.

La synergie résultant des interactions entre xénobiotiques, micro-nutriments et médicaments peut aggraver les effets : l'exposition simultanée de la femelle (En biologie, femelle (du latin « femella », petite femme, jeune femme) est le sexe de l'organisme qui produit des ovules, dans le cadre d'une reproduction anisogamique.) immature à des faibles doses de flavonoïdes et d’œstradiol se traduit par un fort effet œstrogénique.

Comme pour tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) produit chimique, l'effet dépend de la dose ; ainsi, si l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) œstrogènique du nonylphénol est un fait, le potentiel d'action est très faible en comparaison avec les œstrogènes naturels : une étude de l'évaluation de risques sur les mammifères, préparée par la Commission européenne, a clairement indiqué que les effets dommageables résultant de la perturbation du système hormonal n'interviennent que pour des expositions nettement plus élevées que la toxicité (La toxicité (du grec τοξικότητα toxikótêta) est la mesure de la capacité d’une substance à provoquer des effets néfastes et mauvais pour la...) générale.

Études récentes

Dans la réserve amérindienne d'Aamjiwnaang, au cœur de la chemical valley du Canada, on soupçonne des produits tels le mercure, les dioxines, l'HCB ou les PCB d'être à l'origine de la modification du sex ratio constaté : une étude conduite par Constanze MacKenzie, de l'université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études...) d'Ottawa, a montré que le ratio à la naissance est passé (Le passé est d'abord un concept lié au temps : il est constitué de l'ensemble des configurations successives du monde et s'oppose au futur sur...) de un garçon pour une fille en 1984 à un garçon pour deux filles en 1999. En outre, le taux de fausses couches est de 39 % contre 25 % habituellement et 23 % des enfants de moins de 16 ans souffrent soufrent d'ADHD (hyperactivité avec déficit d'attention), au lieu de 4 % habituellement.

En 2000, 24 ans après l'accident d'une usine d'herbicides à Seveso (Italie), une étude a montré que les hommes exposés au nuage (Un nuage est une grande quantité de gouttelettes d’eau (ou de cristaux de glace) en suspension dans l’atmosphère. L’aspect d'un nuage dépend de la lumière qu’il reçoit, de la...) de dioxines ont eu deux fois plus de filles que de garçons.

En 2002, à Ufa (Russie), des chercheurs ont montré que les travailleurs d'une usine d'herbicides, contaminés par les dioxines, ont eu des filles dans les deux tiers des cas.

État de la recherche

Thème de recherche situé à la confluence (La confluence d'un système de réécriture est définie comme la propriété suivante :) de la biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de...), de la chimie (La chimie est une science de la nature divisée en plusieurs spécialités, à l'instar de la physique et de la biologie avec lesquelles elle partage des espaces...) et de la médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement...), l'étude des modulateurs endocriniens demeure en plein essor.

Des expérimentations sont en cours pour juger de l'effet des perturbateurs endocriniens sur l'homme — tels la diminution de la spermatogenèse (La spermatogenèse est le processus de production des spermatozoïdes, qui a lieu dans les tubes séminifères des testicules. Elle englobe les...) ou l'augmentation de malformations génitales — et de l'incidence de l'épigénétisme (voir épigénétique) sur la sensibilité de certaines populations. Dans les années 2000, la recherche a été élargie aux effets sur le système endocrinien (Le système endocrinien est composé par l'ensemble des organes (glandes endocrines) qui possèdent une fonction de sécrétion d'hormones tels que :) et, notamment, la production d'enzymes responsables de la différenciation sexuelle.

L'expérimentation animale (L 'expérimentation animale consiste à utiliser des animaux comme modèles, pour mieux comprendre la physiologie et tout particulièrement pour tenter de prévoir ce qui se passe chez l'Homme.) est employée afin de mettre au point (Graphie) des tests de toxicité dose-réponse permettant de différencier l'effet perturbateur de l'effet hormono-mimétique chez l'homme. Par exemple, des souris sauvages, aux réactions normales, et des souris transgéniques ArKo (Aromatase knock out) — qui présentent une déficience en œstrogènes — sont utilisées pour mesurer les effets de molécules à activité œstrogénique (féminisante) — tel le méthoxychlore, un insecticide (Étymologiquement, les insecticides sont des substances actives ou des préparations ayant la propriété de tuer les insectes, leurs larves et/ou leurs œufs. Ils font partie de la famille des...) organo-chloré — ou anti-androgénique (anti-masculinisante) — telle la vinclozoline, un fongicide. Les molécules qui présentent un effet œstrogénique in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou de la cellule. Un exemple est la...) (test de E-screen) font l’objet d’études in vivo (In vivo (en latin : « au sein du vivant ») est une expression latine qualifiant des recherches ou des examens pratiqués sur un organisme...) sur des rats femelles immatures ou ayant subi une ovariectomie.

L'identification de marqueurs spécifiques permet de prouver que des molécules hormono-mimétiques sont capables d'induire des effets œstrogéniques chez les mâles : la vitellogénine, protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques....) synthétisée par le foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie supérieure du creux épigastrique puis atteint...) de la femelle mature durant la vitellogenèse — processus précurseur de la formation de l'œuf, qui ne s'observe normalement ni chez le mâle, ni chez l'individu (Le Wiktionnaire est un projet de dictionnaire libre et gratuit similaire à Wikipédia (tous deux sont soutenus par la fondation Wikimedia).) immature — peut être mise en évidence chez le mâle exposé à des œstrogéno-mimétiques.

Parallèlement aux études in situ, les mésocosmes et les microcosmes constituent des modèles pertinents pour étudier l'effet de ces molécules dans l'environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine. Avec les enjeux écologiques actuels, le terme environnement tend...), notamment dans l'hydrosphère. Réalistes d'un point de vue (La vue est le sens qui permet d'observer et d'analyser l'environnement par la réception et l'interprétation des rayonnements lumineux.) écologique et contrôlables, les mésocosmes permettent d'évaluer les effets à long terme sur la biocénose (En écologie, une biocénose est un ensemble d'êtres vivants de toutes espèces, végétales et animales, coexistant dans un espace défini (le biotope), et qui offre les conditions extérieures nécessaires à leur vie. Un biotope et une...) et le devenir des substances chimiques dans le biotope. En 2004, l'OCDE a organisé une campagne (La campagne, aussi appelée milieu rural désigne l'ensemble des espaces cultivés habités, elle s'oppose aux concepts de ville, d'agglomération ou de milieu urbain. La campagne est...) internationale d'intercomparaison des méthodes d'analyse de la vitellogenèse chez le poisson-zèbre (Brachydanio rerio).

Moyens de lutte

La prévention (La prévention est une attitude et/ou l'ensemble de mesures à prendre pour éviter qu'une situation (sociale, environnementale,...) des risques requiert une bonne connaissance des propriétés toxicologiques des molécules et la restriction ou l'interdiction de leur utilisation. L'usage (L’usage est l'action de se servir de quelque chose.) du DDT a été mondialement interdit en 1973. La commercialisation, la fabrication, l’importation et l’exportation des jouets et articles de puériculture contenant des phtalates ont été interdits en France en 1999. Le nonylphénol a été interdit en Allemagne en 2003.

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